梁 悅，劉達(dá)瑾

隨著工業(yè)化進(jìn)程加快及經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，空氣污染也越來(lái)越嚴(yán)重，成為重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。全球疾病負(fù)擔(dān)研究估計(jì)污染已成為目前世界最大的疾病和過(guò)早死亡的環(huán)境原因，在2015年污染導(dǎo)致全球900萬(wàn)人過(guò)早死亡，占全球總死亡率的16%[1]。而我國(guó)空氣污染嚴(yán)重，空氣污染是造成死亡和影響傷殘調(diào)整壽命年(DALY)的第四大危險(xiǎn)因素[2]。目前，我國(guó)心血管疾病死亡率仍居于首位[3]，近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證明空氣污染與心血管疾病密切相關(guān)，可促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展。

1 空氣污染概念

空氣污染是由能夠改變空氣自然特性的物質(zhì)對(duì)環(huán)境造成的污染。燃料、機(jī)動(dòng)車、工業(yè)設(shè)備等是空氣污染的常見(jiàn)來(lái)源?？諝馕廴疚锇ㄌ佳趸衔?、氮氧化合物、臭氧等。顆粒物是空氣污染的常見(jiàn)代用指標(biāo)，顆粒物按直徑大小分為PM10(直徑≤10μm)、PM2.5(≤2.5 μm)和超細(xì)顆粒(UFP，<0.1 μm)。PM2.5顆粒物、超細(xì)顆粒由于體積小，反應(yīng)表面積大，并且可滲透至肺泡深處及滲入血液，可帶來(lái)更強(qiáng)的危害性[4]。

2 空氣污染與心血管疾病

大量流行病學(xué)研究表明，空氣污染與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展與死亡密切相關(guān)。據(jù)估計(jì)，2015年空氣污染在整個(gè)歐洲造成了79萬(wàn)人死亡，其中40%～80%死于心血管疾病[5]。有心血管疾病危險(xiǎn)因素的人群更容易受到空氣污染的影響[6]，即使在輕微污染地區(qū)，接觸空氣污染物也會(huì)增加心血管疾病死亡率[7]，空氣污染與多種心血管疾病相關(guān)。

2.1 空氣污染與高血壓有關(guān) 接觸空氣污染可引起血壓升高[8]，且對(duì)于老年、男性、高血壓人群關(guān)聯(lián)更明顯[9]，但是對(duì)于已經(jīng)服用降壓藥物人群來(lái)說(shuō)，接觸空氣污染物對(duì)血壓變化的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能降壓藥物可抵抗其對(duì)血壓的改變[10]。而且空氣污染對(duì)血壓的影響可長(zhǎng)期存在[11]。

2.2 空氣污染與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān) 接觸空氣污染物濃度越高，斑塊進(jìn)展或新發(fā)斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)越高[12]，對(duì)動(dòng)脈血管可造成一定的損傷[13]。印度CHAI研究顯示空氣污染與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)，且存在性別差異[14]。包含8 867名對(duì)象的一項(xiàng)大型研究顯示，長(zhǎng)期接觸PM2.5顆粒物和二氧化氮與動(dòng)脈鈣化積分的嚴(yán)重程度呈獨(dú)立關(guān)聯(lián)，在男性老年糖尿病病人中關(guān)聯(lián)度更強(qiáng)[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)在超細(xì)顆粒環(huán)境中的小鼠表現(xiàn)出更明顯的早期動(dòng)脈粥樣硬化病變趨勢(shì)[16]。

2.3 空氣污染與缺血性心肌病有關(guān) Bartoli等[17]認(rèn)為短期接觸空氣顆粒物會(huì)增加冠狀動(dòng)脈血管阻力，減少心肌灌注，從而加劇心肌缺血，對(duì)在缺血區(qū)心肌或者梗死附近心肌影響更顯著。美國(guó)一項(xiàng)包括565 477名對(duì)象的研究顯示，長(zhǎng)期接觸空氣污染物時(shí)，PM2.5濃度每增加10 μg/m3時(shí)，缺血性心臟病的死亡率增加16%[18]。Lim等[19]經(jīng)過(guò)17年隨訪發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期接觸臭氧也會(huì)增加缺血性心肌病死亡風(fēng)險(xiǎn)，即使在污染較輕的地區(qū)也有顯著影響[7]。

2.4 空氣污染與急性心肌梗死有關(guān) 研究顯示接觸稀釋柴油廢氣可使血栓形成增加，將空氣污染與急性心肌梗死聯(lián)系起來(lái)[20]。Bai等[21]也發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期接觸PM2.5顆粒物、臭氧與急性心肌梗死的發(fā)病率增加有關(guān)，且未發(fā)現(xiàn)PM2.5濃度閾值，即使在很低的濃度仍對(duì)健康有不良影響。長(zhǎng)期和短期接觸PM2.5顆粒物可增加斑塊易損性[22]，使動(dòng)脈粥樣硬化小鼠血管斑塊面積更大，數(shù)量更多，斑塊更不穩(wěn)定，更易發(fā)生急性心肌梗死[23-24]。

2.5 空氣污染與心律失常有關(guān) 薈萃分析發(fā)現(xiàn)心律失常住院率和死亡率與PM2.5顆粒物升高相關(guān)，且與亞洲人群的聯(lián)系更加緊密[25]。我國(guó)一項(xiàng)對(duì)于2015年—2016年居住在北京的45位健康成年人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，總PM2.5質(zhì)量以及幾種與燃燒有關(guān)的成分如硝酸鹽、硫酸鹽等對(duì)心律失常事件增加的風(fēng)險(xiǎn)有重大影響[26]。

2.6 空氣污染與心力衰竭有關(guān) 心力衰竭作為各種心血管疾病的終末期，預(yù)后較差。長(zhǎng)期接觸空氣污染顆粒物與充血性心力衰竭發(fā)病率增加有關(guān)，存在超線性關(guān)系，即使在較低濃度的PM2.5環(huán)境，濃度改變對(duì)健康的影響也有明顯差異[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示短期接觸PM2.5顆粒物嚴(yán)重加重了左心衰竭小鼠血管重塑和右室肥大[27]，可影響心力衰竭的進(jìn)展，影響心血管疾病的預(yù)后。

3 空氣污染影響心血管健康的可能機(jī)制

3.1 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激不僅是引起特定心臟終點(diǎn)的關(guān)鍵，而且還涉及調(diào)節(jié)患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[28]。Veerappan等[29]發(fā)現(xiàn)，接觸PM2.5顆粒物可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。PM2.5顆粒物通過(guò)巨噬細(xì)胞的吞噬作用及其代謝過(guò)程可產(chǎn)生高濃度的活性氧[30]，而活性氧可影響血管通透性使顆粒物進(jìn)入血液導(dǎo)致血管損傷，也可能觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬作用引起自噬，但顆粒物不能被消化，被溶酶體包埋的顆粒物在細(xì)胞質(zhì)中積累，從而導(dǎo)致更強(qiáng)的氧化應(yīng)激引起細(xì)胞凋亡[31-32]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明暴露于超細(xì)顆粒的小鼠相對(duì)于細(xì)顆?；蛘哌^(guò)濾空氣環(huán)境來(lái)說(shuō)，血漿高密度脂蛋白的抗炎能力受到抑制，引起抗氧化劑基因上調(diào)，從而導(dǎo)致更強(qiáng)的全身性氧化應(yīng)激反應(yīng)[33]。體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小鼠巨噬細(xì)胞對(duì)柴油廢氣中的顆粒污染物表現(xiàn)出強(qiáng)烈的反應(yīng)，抗氧化及免疫分子途徑明顯，可能通過(guò)氧化應(yīng)激介導(dǎo)了全身血管反應(yīng)，這種氧化作用是長(zhǎng)期的，可能會(huì)通過(guò)某種途徑傳遞給下一代[34-35]。

3.2 炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)貫穿于多種心血管疾病始終，與心血管疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。薈萃分析顯示，接觸空氣污染顆粒物與循環(huán)中C反應(yīng)蛋白升高有關(guān)，長(zhǎng)期接觸空氣污染物與C反應(yīng)蛋白關(guān)系更為密切，體內(nèi)炎性介質(zhì)增多可能提示炎癥反應(yīng)參與空氣污染損害心血管健康的過(guò)程[36]。一項(xiàng)整合13項(xiàng)健康研究的系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)，在高空氣污染物環(huán)境鍛煉會(huì)增加呼吸和全身炎癥反應(yīng)的標(biāo)記，可損害血管功能和增加動(dòng)脈壓[37]。接觸柴油廢氣污染物可引起炎性介質(zhì)的急劇升高，顆粒污染物進(jìn)入肺部后可引起肺內(nèi)炎癥細(xì)胞活化，并且巨噬細(xì)胞吞噬顆粒物引起炎性介質(zhì)產(chǎn)生，引發(fā)局部、全身炎癥反應(yīng)，最終作用于血管，引起心血管損害[24]。

3.3 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙 自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)，可調(diào)節(jié)血管平滑肌和心肌等的活動(dòng)。研究顯示，接觸PM2.5顆粒物不僅會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的氧化應(yīng)激和炎癥，還會(huì)增加自主神經(jīng)系統(tǒng)的激活[38]。心率變異性可以反映自主神經(jīng)功能。波士頓一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5的顆粒物暴露與心率變異性的降低和心率的增加有關(guān)，在夜間關(guān)聯(lián)更明顯[39]。兒茶酚胺作為交感神經(jīng)產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)心率和血壓方面起著重要作用。美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于空氣污染與兒茶酚胺關(guān)系的研究顯示，尿腎上腺素、多巴胺水平與長(zhǎng)期接觸空氣污染物濃度水平顯著相關(guān)[40]。這些發(fā)現(xiàn)為接觸空氣污染物與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活有關(guān)的假設(shè)提供了適度的支持。

3.4 腸道微生物 越來(lái)越多的研究顯示腸道菌群與心血管疾病密切相關(guān)[41]。動(dòng)物研究顯示具有活性的腸道菌群代謝產(chǎn)物如氧化三甲胺可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的膽固醇蓄積、泡沫細(xì)胞形成，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成[42-43]，也確定了其在調(diào)節(jié)血小板高反應(yīng)性和血栓形成潛力的作用[44]。一項(xiàng)關(guān)于空氣污染與腸道微生物的研究發(fā)現(xiàn)，接觸空氣污染30 d改變了自發(fā)性高血壓大鼠腸道菌群的多樣性，可以減少普氏桿菌腸型的數(shù)量[45]，而氧化三甲胺的血漿濃度與普氏桿菌腸型有關(guān)[41]，微生物可以通過(guò)三甲胺/氧化三甲胺途徑影響心血管疾病[46]。因此，空氣污染可能通過(guò)影響腸道微生物菌群分布從而影響心血管健康。

3.5 其他 空氣污染對(duì)心血管疾病的影響機(jī)制也可追溯到產(chǎn)前暴露。波士頓一項(xiàng)研究顯示孕產(chǎn)婦接觸PM2.5顆粒物可影響新生兒血壓[47]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示妊娠期每天接觸空氣污染物可能引起胎兒發(fā)育遲緩、胎盤功能異常、新生兒心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞代謝異常及胎兒代謝改變[48-49]，更易出現(xiàn)血脂、血糖、血壓等異常代謝，其作為心血管疾病危險(xiǎn)因素，可對(duì)心血管健康產(chǎn)生影響。

大量研究顯示空氣污染可能通過(guò)表觀遺傳學(xué)改變影響心血管健康。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，在人群中空氣污染物濃度與基因組區(qū)域的DNA甲基化有關(guān)[50]，多種研究顯示接觸PM2.5顆粒物與LINE-1(一種促炎基因)的甲基化減少顯著相關(guān)[51]。但也有一些研究表示未發(fā)現(xiàn)其明顯相關(guān)性[52]，空氣污染物與表觀遺傳學(xué)的相關(guān)影響還有待進(jìn)一步研究。

4 展望及預(yù)防

大量研究已經(jīng)證實(shí)空氣污染可影響心血管健康，空氣污染可能成為心血管疾病的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，減少空氣污染是降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的有效策略[53]。研究發(fā)現(xiàn)香豆素、膽酸等抗氧化劑可能通過(guò)清除氧自由基、減輕氧化應(yīng)激的毒性作用、抑制炎癥反應(yīng)等預(yù)防空氣污染引起的心臟損害[29，54]。使用高效的面罩減少接觸空氣污染，似乎可減輕冠心病病人的癥狀[55]，美國(guó)一項(xiàng)研究顯示在綠化面積較多的地區(qū)，空氣污染與健康的關(guān)系較小，PM10的顆粒物與急性心肌梗死住院率的關(guān)聯(lián)減小[56]。因此，減少接觸、天然抗氧化劑、增加綠化等可能成為預(yù)防和管理世界污染地區(qū)健康問(wèn)題的治療劑。了解空氣污染影響心血管疾病的可能機(jī)制才能為預(yù)防心血管疾病提供策略，但目前空氣污染影響心血管健康的機(jī)制尚不完善，需要進(jìn)一步的探索。