鄧博文，趙英利，叢麗燁，劉傾城，鄭云濤，鄧 兵

近年來，隨著醫(yī)療條件的改善，心臟介入手術(shù)在臨床得以廣泛開展，與之相應(yīng)，冠狀動(dòng)脈慢血流(coronary slow flow，CSF)檢出率逐漸上升[1]。慢血流最早于1972年由Tambe發(fā)現(xiàn)，迄今為止，慢血流的發(fā)病機(jī)制于全球內(nèi)尚未得到統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，因此，也缺乏有效的治療手段。鑒于此，本研究結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)綜述慢血流的臨床特點(diǎn)及其與血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性，總結(jié)中西醫(yī)對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流的治療現(xiàn)狀。

1 冠狀動(dòng)脈慢血流的定義及發(fā)生機(jī)制

1.1 定義與診斷 慢血流是指有胸痛臨床表現(xiàn)的病人行冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiograaohy， CAG)示冠狀動(dòng)脈無狹窄堵塞而遠(yuǎn)端血流灌注延遲。病人有胸痛癥狀、心電圖改變，并通常伴有運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(+)，嚴(yán)重時(shí)有心肌梗死，甚至猝死的可能。目前臨床上CAG仍然是有效診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，通過CAG確認(rèn)冠狀動(dòng)脈血流(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)分級(jí)，反映了造影劑通過冠狀動(dòng)脈時(shí)的流速和排空。目前公認(rèn)TIMI2級(jí)即為慢血流。

1.2 慢血流的發(fā)生機(jī)制 目前，國內(nèi)外關(guān)于慢血流疾病的發(fā)病機(jī)制及產(chǎn)生機(jī)制尚未完全明確，存在多種假說，至今未能有一種假說能夠完全清楚解釋病因。結(jié)合現(xiàn)有相關(guān)研究報(bào)道，分析慢血流可能的發(fā)生機(jī)制有以下幾方面。

1.2.1 內(nèi)皮功能損傷引起冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙 Sezgin等[2]通過肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(flow mediated dilation，F(xiàn)MD)比較發(fā)現(xiàn)，慢血流病人都存在內(nèi)皮功能損傷。多項(xiàng)研究表明，同型半胱氨酸升高即可引起血管內(nèi)皮功能受損，引起冠狀動(dòng)脈血流變慢，而慢血流病人的同型半胱氨酸水平均有明顯增高，且同型半胱氨酸水平與TIMI分級(jí)呈正相關(guān)；Park等[3]研究發(fā)現(xiàn)病人丙二醛、超氧化物歧化酶水平增高，還原型谷胱甘肽水平降低，證實(shí)了同型半胱氨酸升高產(chǎn)生高氧化應(yīng)激反應(yīng)從而損傷血管內(nèi)皮功能，可能在慢血流形成與發(fā)病中起一定作用。因此，認(rèn)為同型半胱氨酸升高致使血管內(nèi)皮功能受損，最終血管內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致了慢血流的形成。

漆軍華等[4]研究發(fā)現(xiàn)慢血流的病人幽門螺旋桿菌感染率明顯高于正常人，幽門螺桿菌能夠影響人體對(duì)維生素B12與葉酸的吸收利用，導(dǎo)致同型半胱氨酸升高。 Harun等[5]相關(guān)研究顯示慢血流病人總體葉酸偏低，同型半胱氨酸偏高值，且幽門螺桿菌感染率偏高；因而得出結(jié)論：幽門螺旋桿菌感染誘發(fā)同型半胱氨酸升高，然后影響血管內(nèi)皮功能，最后產(chǎn)生慢血流現(xiàn)象。

國外研究者Lari等[6-7]發(fā)現(xiàn)，慢血流病人的一氧化氮(NO)明顯較正常人低，并且慢血流病人NO值與TIMI血流分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，由此可以認(rèn)為NO與血管內(nèi)皮密切相關(guān)，甚至通過某種機(jī)制影響血管內(nèi)皮功能，最后血管內(nèi)皮功能受損后形成慢血流。

Harun等[5]研究提示慢血流者的游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平降低，而與之相應(yīng)的同型半胱氨酸數(shù)值明顯增加，得出結(jié)論考慮慢血流病人的甲狀腺激素的代謝紊亂，可能導(dǎo)致了同型半胱氨酸升高，影響內(nèi)皮功能，最終形成慢血流。

1.2.2 動(dòng)脈粥樣硬化 慢血流可能是一種早期的動(dòng)脈粥樣硬化的改變[8]。彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化血管可以顯示為造影結(jié)果陰性，臨床上血管內(nèi)超聲的使用，已證實(shí)了很多造影結(jié)果顯示正常的血管有明顯彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化。在Pckdemir等[9]相關(guān)研究對(duì)慢血流病人進(jìn)行檢查，采用血管內(nèi)超聲觀察心臟外膜血管的解剖結(jié)構(gòu) ，采用血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)測定血管阻力，以研究心外膜血管損傷的意義。大多數(shù)病人被發(fā)現(xiàn)心外膜血管縱向分布的大塊鈣化，而且，大血管和微血管疾病可以同時(shí)存在，這項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了冠狀動(dòng)脈慢血流病人的冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力降低而引起FFR值降低，F(xiàn)FR值和校正TIMI幀數(shù)呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)通過血管內(nèi)超生可以看到心外膜有廣泛的內(nèi)膜增厚和鈣化，得出結(jié)論：動(dòng)脈粥樣硬化可能是慢血流病人的早期表現(xiàn)。

1.2.3 冠狀動(dòng)脈的炎性病變 炎癥是許多心血管疾病的主要發(fā)病誘因，與冠狀動(dòng)脈各種疾病的發(fā)生相關(guān)。隨著對(duì)于炎癥機(jī)制的深入研究，更多的結(jié)果證實(shí)了炎性在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中起著舉足輕重的作用，動(dòng)脈粥樣硬化應(yīng)屬于炎性疾病。不同的誘因和個(gè)體差異導(dǎo)致炎癥的發(fā)生發(fā)展都是不同的，從對(duì)家兔的病理解剖和對(duì)人類數(shù)據(jù)研究中獲得的資料證實(shí)了炎性因子參與了動(dòng)脈粥樣硬化的全過程。劉俊田[10]認(rèn)為慢血流現(xiàn)象是一種新型的冠狀動(dòng)脈炎性疾病，可能是冠心病的一種新的發(fā)病機(jī)制，屬于冠心病心絞痛的范疇。

1.2.4 血小板功能失調(diào) Gokce等[11]通過對(duì)慢血流病人的追蹤研究發(fā)現(xiàn)，部分慢血流病人的血小板凝集性較正常人有明顯上升，因而猜測慢血流的形成可能與血小板功能失調(diào)相關(guān)。Sen等[12-13]研究發(fā)現(xiàn)，慢血流病人血小板平均容積(MVP)與冠心病病人無明顯差別，但均明顯高于正常人，且MVP與TIMI血流分級(jí)呈正相關(guān)，MVP可以作為慢血流的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)；上述研究均表明，慢血流病人的血小板功能失調(diào)明顯高于正常人，但慢血流的發(fā)生與血小板功能失調(diào)之間是否存在更深一步的聯(lián)系仍需繼續(xù)研究，但至少是目前臨床上采取抗血小板聚集治療的一個(gè)充分依據(jù)。

1.2.5 代謝紊亂理論 國內(nèi)外不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)大部分冠心病慢血流病人都存在有肥胖、高脂血癥、高膽固醇血癥等明顯代謝綜合征， Yilmaz等[14-16]研究發(fā)現(xiàn)，慢血流病人總膽固醇、低密度脂蛋白、體質(zhì)指數(shù)等較正常人異常升高。Yazici等[17]研究表明，慢血流病人腎上腺素和去甲腎上腺素比正常人明顯升高，考慮腎上腺素活性的提高可能會(huì)誘發(fā)慢血流現(xiàn)象的形成。還有一些研究表明糖尿病與慢血流的發(fā)生有一定相關(guān)性[18]。上述研究表明，代謝紊亂在慢血流形成中起著一定作用，但更進(jìn)一步聯(lián)系需要更深入的研究。

2 慢血流的中西醫(yī)治療

慢血流的發(fā)病機(jī)制是多方面綜合性的，正因?yàn)槿绱耍瑢?dǎo)致目前在關(guān)于慢血流的治療方面臨床上仍沒有統(tǒng)一方案。慢血流的發(fā)生與冠狀動(dòng)脈循環(huán)功能密切相關(guān)，故而在進(jìn)行藥物治療時(shí)，主要集中于改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)功能上，無論是3根大血管還是微循環(huán)。通過臨床上對(duì)部分慢血流病人長期追蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)抗缺血治療作用是很有限的。硝酸酯類對(duì)于慢血流的臨床治療效果大都不佳，原因是冠狀動(dòng)脈微循環(huán)中硝酸酯類不能充分轉(zhuǎn)化成有效代謝物的酶，甚至只能轉(zhuǎn)化很少的量。

李遠(yuǎn)等[19]對(duì)慢血流病人給予尼可地爾治療，病人用藥后慢血流現(xiàn)象得到了有效改善，且治療效果明顯優(yōu)于硝酸異山梨酯治療者。解曉蕊等[20]對(duì)慢血流病人予以尼可地爾和阿托伐他汀聯(lián)用，有效緩解以慢血流病人癥狀，改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎性反應(yīng)，產(chǎn)生改善的機(jī)制可能與降低病人血漿高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，升高血漿NO水平相關(guān)。張克清等[21-24]對(duì)慢血流病人予以麝香保心丸單用、麝香保心丸與尼可地爾聯(lián)用或與阿司匹林聯(lián)用，與他汀類藥物的聯(lián)合治療，病人慢血流現(xiàn)象均得到了有效改善，胸悶癥狀明顯改善，hs-CRP等炎癥指標(biāo)下降。秦剛等[25]對(duì)慢血流病人予以通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼可地爾、辛伐他汀治療，治療后觀察組炎癥介質(zhì)hs-CRP、髓過氧化物酶、脂氧素A4水平較對(duì)照組下降(P<0.05)；觀察組在3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)心絞痛頻度、里克特量表評(píng)分與治療前相比明顯下降(P<0.05或P<0.01)，觀察組里克特量表評(píng)分在3個(gè)月時(shí)較對(duì)照組降低(P<0.05)。表明通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼可地爾、辛伐他汀可有效改善冠狀動(dòng)脈慢血流癥狀，安全性好，抗炎可能是其機(jī)制之一。以上研究都為慢血流的治療提供了更好的依據(jù)和思路。

以“不治已病治未病”思想干預(yù)慢血流甚至冠心病，旨在未病先防、既病防變[26]。慢血流或冠心病的病人在早期癥狀不明顯的時(shí)候，血脂、血壓、心電圖、炎癥等指標(biāo)部分出現(xiàn)異常，此時(shí)病邪侵犯入里，但猶如伏兵未暴發(fā)而已。對(duì)此的治療遵循3個(gè)治療原則，扶正、醒脾、祛邪；益腎健脾、活血化瘀、寧心安神等方法進(jìn)行早期防治，降脂降壓，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，提高心肌的耐缺氧能力，減輕甚至避免由慢血流帶來的對(duì)心肌的損傷。這是伏邪理論治未病的最佳體現(xiàn)。

扶正：通過補(bǔ)益脾腎、活血化瘀、祛痰化濁的方劑[27]，扶正以助祛邪，不僅可以使機(jī)體的各項(xiàng)機(jī)能得到改善或阻止進(jìn)一步的惡化，甚至可以修復(fù)部分受損的血管內(nèi)皮功能，以達(dá)到抗氧化、耐缺氧，抑制炎癥反應(yīng)、維護(hù)血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊的目的，從而達(dá)到防治慢血流甚至冠心病的目的。

祛邪：目前關(guān)于血管內(nèi)皮功能受損的中醫(yī)學(xué)理論中有一類名為邪毒，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的炎癥反應(yīng)機(jī)制，基于此，諸多中醫(yī)大家提出祛邪在心血管方面的應(yīng)用，如滋陰清熱，或溫陽散寒，活血通絡(luò)止痛，化痰祛瘀 。瘀毒是導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損的重要病機(jī)，瘀毒又可辨為寒、痰、熱、血；研究證明，針對(duì)偏熱或寒象不明顯的具有滋陰解毒作用的四妙勇安湯[28]，可以在一定程度上抑制動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)的炎癥反應(yīng)，從而穩(wěn)定斑塊。達(dá)到治療冠心病、慢血流的效果。

醒脾：調(diào)脾護(hù)心法[29]是國醫(yī)大師鄧鐵濤通過“臟腑理論”治療心血管疾病的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，以補(bǔ)氣活血、祛瘀化痰功效之冠心方為基本方加減，臨床上取得了明顯效果。在對(duì)介入術(shù)后病人的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，常規(guī)西藥治療輔佐醒脾方藥，可以明顯降低病人再發(fā)胸痛次數(shù)，并可以有效改善長期服用阿司匹林引起的胃腸副作用，改善了病人生活質(zhì)量。

3 結(jié)語與展望

冠心病介入治療改善了急性心肌梗死的死亡率，但與此同時(shí)，慢血流的出現(xiàn)是一個(gè)新難題。對(duì)于該類疾病的診治，單用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)或中醫(yī)學(xué)效果皆不理想，要積極探索中西醫(yī)聯(lián)用的治療方法，以期盡早為病人去除病邪，提高病人的生活質(zhì)量。