周 瑩，孟繁興，周彥吉，劉雪梅，傅 晨，張允嶺，王鳳麗

缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke， CIS)是一種缺血性腦血管疾病，屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”的范疇，有很高的發(fā)病率、致殘率和致死率，給社會和家庭都帶來極大的負(fù)擔(dān)[1]。目前研究表明，缺血性腦卒中的主要發(fā)病機制是血液循環(huán)障礙使局部腦組織缺血缺氧，從而出現(xiàn)部分腦組織壞死及神經(jīng)功能缺損癥狀。目前，西醫(yī)推薦將機械取栓、溶栓、抗血小板聚集、抗凝、保護神經(jīng)元和營養(yǎng)神經(jīng)等作為缺血性腦卒中的基礎(chǔ)治療方法，但是，就臨床療效和安全性而言，這些都不令人滿意[2]?？嗟幼⑸湟?Kudiezi injection，KDZ)又名為“悅安欣”“碟脈靈”，其主要成分為黃酮類、三萜皂苷類、倍半萜內(nèi)酯類、腺苷類等化合物[3]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，苦碟子注射液因其具有擴張血管、改善微循環(huán)、增加纖溶酶活性、抑制血栓形成和促進神經(jīng)血管再生的作用，而廣泛運用于心腦血管疾病[4]。通過檢索，以往有9篇[5-13]苦碟子注射液治療腦梗死的系統(tǒng)評價和Meta分析文獻，然而這些系統(tǒng)評價存在諸多的不足和局限性，例如：①檢索的數(shù)據(jù)庫不全，使得檢索結(jié)果誤差較大；②檢索數(shù)據(jù)庫至發(fā)表時間太長，導(dǎo)致新文獻未被納入；③結(jié)局評價指標(biāo)不夠豐富，且某些結(jié)局指標(biāo)間差異較大，影響研究結(jié)果的真實性；④對照組只評價了西藥注射液，未比較常用中成藥注射液等。因此，本研究在之前研究文獻基礎(chǔ)上，更加系統(tǒng)、全面收集相關(guān)文獻，擬對苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療缺血性腦卒中進行系統(tǒng)評價，為苦碟子注射液的臨床應(yīng)用提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有研究均為隨機對照試驗(RCTs)，無論是否采用盲法，文獻語種限定為中文或英文。參與者依據(jù)1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的標(biāo)準(zhǔn)確診為缺血性腦卒中病人[14]。本研究旨在評價苦碟子注射液治療缺血性腦梗死的有效性與安全性，但因缺血性腦梗死病人既往基礎(chǔ)疾病較多，故常聯(lián)合常規(guī)西藥進行治療。常規(guī)西藥(包括降壓、降脂、降糖、抗血小板聚集、降顱壓等對癥治療)不會影響苦碟子注射液治療缺血性腦梗死的療效，治療組均為苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥；對照組采用單純常規(guī)西藥或聯(lián)合常規(guī)中成藥注射液或常規(guī)西藥注射液。常規(guī)中成藥注射液包括復(fù)方丹參注射液、脈絡(luò)寧注射液以及血塞通注射液；常規(guī)西藥注射液包括曲克蘆丁(維腦路通)注射液；常規(guī)西藥包括神經(jīng)營養(yǎng)神經(jīng)保護藥、脫水降顱壓藥、能量合劑、抗凝藥以及降壓、降脂、降糖等一般針對基礎(chǔ)疾病治療的藥物。主要結(jié)局指標(biāo)為治療結(jié)束后總有效率(基本治愈率+顯效率+進步率)，基本治愈：神經(jīng)功能缺損評分減少90%～100%；顯效：神經(jīng)功能缺損評分減少46%～89%；進步：神經(jīng)功能缺損評分減少 18%～45%；無變化：神經(jīng)功能缺損評分減少0～17%；惡化：神經(jīng)功能缺損評分增加。次要結(jié)局指標(biāo)包括神經(jīng)功能缺損評分[根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分或神經(jīng)功能量表(NDS)評分]、Bathel 指數(shù)評分、血液流變學(xué)指標(biāo)血漿黏度、不良反應(yīng)事件。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表或同一研究的臨床試驗(重復(fù)發(fā)表的保留其中1篇，同一研究的保留數(shù)據(jù)最全1篇)；②苦碟子注射劑聯(lián)合常規(guī)西藥而對照組又無相同西藥干預(yù)的研究；③理論性研究、評論性文獻或綜述性文獻；④動物實驗。

1.2 文獻檢索 計算機全面檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(SinoMed)、the Cochrane Library、PubMed、EMbase、Clinical Trail gov數(shù)據(jù)庫中所有有關(guān)苦碟子治療腦卒中的RCT，檢索時間均為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年1月。其中，中文數(shù)據(jù)庫的檢索詞為：“腦梗死”“腦梗塞”“缺血性腦卒中”“缺血性腦中風(fēng)”“缺血性卒中”“缺血性中風(fēng)”“缺血性腦梗塞”“缺血性腦梗死”“苦碟子”“碟脈靈”“悅安欣”“蝶脈靈”等，檢索策略為題名或關(guān)鍵詞和主題詞相結(jié)合。英文檢索詞為：“stroke”“acute stroke”“cerebral stroke”“apoplexy”“cerebrovascular”“brain vascular accidents”“kudiezi”“ixeris sonchifolia”“kudiezi injection”“randomized controlled trial”“randomized”“placebo”等，檢索策略為主題詞結(jié)合自由詞的方式。其他檢索方式包括人工檢索和灰色文獻檢索，人工檢索中國臨床試驗注冊中心和美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫，灰色文獻檢索來源包括谷歌學(xué)術(shù)、百度學(xué)術(shù)以及參考文獻。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價 先由兩名研究者根據(jù)制定的篩選標(biāo)準(zhǔn)獨立進行文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價，如遇分歧，再交由第3位研究者分析裁決。將檢索出的文獻導(dǎo)入NoteExpress，閱讀標(biāo)題和摘要進行初步篩選以排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進一步閱讀全文進行再次篩選，以確定是否納入。數(shù)據(jù)提取采用 Excel建立預(yù)先設(shè)計的資料提取表，具體條目主要包括：各文獻基本信息、各文獻的方法學(xué)特征、參與試驗對象的人口學(xué)基線、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療組和對照組的干預(yù)措施、各結(jié)局指標(biāo)測量、不良反應(yīng)等。質(zhì)量評價采用Cochrane評價工具：①選擇性偏倚；②實施偏倚；③檢測偏倚；④隨訪偏倚；⑤報告偏倚；⑥其他偏倚來源，并對所有文獻做出“偏倚風(fēng)險偏低”“偏倚風(fēng)險偏高”“偏倚風(fēng)險不確定”的評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計相關(guān)數(shù)據(jù)，二分類變量指標(biāo)選用相對危險度(RR)表示，連續(xù)變量計量采用均方差(MD)表示，均以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。當(dāng)P<0.05時認(rèn)為組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Cochrane Q檢驗分析各研究間的異質(zhì)性，并用I2評價。檢驗結(jié)果P>0.10且I2≤50%時，Meta分析采用固定效應(yīng)模型； 當(dāng)納入文獻異質(zhì)性檢驗結(jié)果P<0.10或I2>50%時，首先根據(jù)可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的主要方面進行亞組分析，明確異質(zhì)性來源，合并分析采用隨機效應(yīng)模型。通過逐一排除法進行敏感性分析，判斷結(jié)果穩(wěn)健性。繪制漏斗圖判斷納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 檢索及篩選結(jié)果 經(jīng)計算機全面檢索各數(shù)據(jù)庫及手工檢索和灰色文獻檢索，初步篩檢出892篇文獻，使用NoteExpress軟件對納入文獻進行剔重處理，并進行人工檢查，初步獲得文獻328篇，進一步閱讀題目摘要后，剔除不符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究128篇，細胞、動物等基礎(chǔ)實驗研究70篇，系統(tǒng)評價及綜述12篇，未提及隨機的15篇，干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的49篇，再進一步閱讀全文剔除結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的25篇，最終納入文獻29篇[15-43]，所有納入文獻均為中文文獻，篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 共納入29項[15-43]RCTs研究，總計3 682例病人，治療組2 012例，對照組1 670例。苦碟子注射液使用劑量為20～50 mL，療程為14～20 d。根據(jù)對照組采取的額外治療措施不同，將研究分為以下幾組：①苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥與常規(guī)西藥(KDZ+常規(guī)西藥與常規(guī)西藥)；②苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥與復(fù)方丹參注射液(DS)聯(lián)合常規(guī)西藥(KDZ+常規(guī)西藥與DS+常規(guī)西藥)；③苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥與脈絡(luò)寧注射液(MLN)聯(lián)合常規(guī)西藥(KDZ+常規(guī)西藥與MLN+常規(guī)西藥)；④苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥與維腦路通注射液(WNLT)聯(lián)合常規(guī)西藥(KDZ+常規(guī)西藥與WNLT+常規(guī)西藥)。詳見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 共納入29項[15-43]研究，其中3項[15，17，24]研究報道了采用隨機數(shù)字表法，2項[39，42]研究報道了按照入院順序隨機，1項[16]研究報道了采用完全隨機法，其余23項[18-23，25-38，40-41，43]研究均未報道隨機的具體方法，僅可見隨機字樣。沒有研究報道使用盲法、報道隨機分配方案的隱藏情況以及隨訪的情況。納入文獻的偏倚風(fēng)險評估情況見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 納入研究中共有27項[15-18，20-35，37-43]研究進行了臨床總有效率的判定，共計3 356例病人，其中治療組1 849例，對照組1 507例，結(jié)果顯示研究總體間存在中度異質(zhì)性(P=0.002，I2=50%)，故采用固定效應(yīng)模型，與對照組相比，治療組可明顯提高缺血性腦卒中病人臨床療效[RR=1.21，95%CI(1.17，1.25)，P<0.000 01]，兩組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義。為了進一步分析異質(zhì)性來源，根據(jù)對照組采取的額外治療措施不同，分為4個亞組進行分析。詳見圖3。

苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥與常規(guī)西藥(KDZ+常規(guī)西藥與常規(guī)西藥)：共納入8項[15，17-18，22，24-25，30，41]研究，共計719例病人。經(jīng)異質(zhì)性檢驗顯示研究間存在低度異質(zhì)性(P=0.30，I2=16%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：與對照組相比，使用苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥能提高臨床總有效率[RR=1.18，95%CI(1.10，1.26)，P<0.000 01]，而后進行敏感性分析，剔除1項[24]異質(zhì)性較大的研究后，效應(yīng)量未發(fā)生反轉(zhuǎn)[RR=1.15，95%CI(1.08，1.22)，P<0.000 01]，證明結(jié)果穩(wěn)健可靠。

苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥與復(fù)方丹參注射液聯(lián)合常規(guī)西藥(KDZ+常規(guī)西藥與DS+常規(guī)西藥)：共納入12項[20-21，26-29，31-32，34，38，40，42]研究，共計1 518例病人。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗顯示研究間存在低度異質(zhì)性(P=0.18，I2=27%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：與復(fù)方丹參注射液聯(lián)合常規(guī)西藥相比，使用苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥能提高臨床總有效率[RR=1.19，95%CI(1.13，1.24)，P<0.000 01]。而后進行敏感性分析，剔除1項[34]異質(zhì)性較大的研究后，效應(yīng)量未反轉(zhuǎn)[RR=1.20，95%CI(1.14，1.26)，P<0.000 01]，證明結(jié)果穩(wěn)健。

苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥與脈絡(luò)寧注射液聯(lián)合常規(guī)西藥(KDZ+常規(guī)西藥與MLN+常規(guī)西藥)：共納入4項[16，37，39，43]研究，共計778例病人。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗各研究間存在高度異質(zhì)性(P=0.001，I2=81%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：與對照組相比，使用苦碟子注射液能提高臨床總有效率[RR=1.20，95%CI(1.12，1.29)，P<0.000 01]，而后進行敏感性分析，剔除1項[39]異質(zhì)性較大的研究后 (P=0.61，I2=0%)，效應(yīng)量未反轉(zhuǎn)[RR=1.26，95%CI(1.15，1.37)，P<0.000 01]，證明結(jié)果穩(wěn)健可靠。

苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥與維腦路通注射液聯(lián)合常規(guī)西藥(KDZ+常規(guī)西藥與WNLT+常規(guī)西藥)：共納入3項[23，33，35]研究，共計341例病人。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.49，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：與對照組相比，使用苦碟子注射液能提高臨床總有效率[RR=1.38，95%CI(1.23，1.54)，P<0.000 01]。

圖3 兩組總有效率比較的森林圖

2.4.2 神經(jīng)功能缺損評分 納入的研究中有13項[18-20，24，27-31，33，36，42-43]研究進行了神經(jīng)功能缺損評分，其中2項[19，24]研究是采用NIHSS評分，2項[30，42]研究采用NDS評分，另外9項[18，20，27-29，31，33，36，43]研究未明確提及采用何種評分量表，故只對NIHSS評分和NDS評分的研究進行亞組分析。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示研究間存在重度異質(zhì)性(PNIHSS<0.000 1，I2=94%；PNDS<0.000 1，I2=94%)，且不能明確異質(zhì)性來源，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥組優(yōu)于對照組[MDNIHSS=-2.87， 95%CI( -5.16，-0.58)，P=0.01；MDNDS=-7.22， 95%CI(-11.43，-3.00)，P=0.000 8]。詳見圖4。

圖4 兩組神經(jīng)功能缺損評分比較的森林圖

2.4.3 Barthel指數(shù) 共納入2項[19，35]研究，因干預(yù)措施、劑量等不同，各研究間存在高度異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=100%)，經(jīng)敏感性分析可能是兩項研究的療程不同導(dǎo)致異質(zhì)性較大，故采用描述性分析，王巧玲等[19]與林海峰等[35]的研究結(jié)果均顯示，與對照組相比苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療組的Barthel指數(shù)均有明顯改善。

2.4.4 血漿黏度 共有7項[18，28，34，36，40-42]研究包含血漿黏度指標(biāo)，由于姚偉英等[40]對照組數(shù)據(jù)缺失故排除，最終納入6項研究[18，28，34，36，41-42]，共計719例病人。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗研究間存在低度異質(zhì)性(P=0.27，I2=21%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：與對照組相比，苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療組降低血漿黏度效果更優(yōu)[MD=-0.15，95%CI(-0.18，-0.12)，P<0.000 01]。詳見表5。而后進行敏感性分析，剔除1項[28]異質(zhì)性較大的研究，效應(yīng)量未反轉(zhuǎn)[MD=-0.16，95%CI(-0.19，-0.13)，P<0.000 01]，證明結(jié)果穩(wěn)健可靠。

圖5 兩組血漿黏度比較的森林圖

2.4.5 不良反應(yīng) 15項研究有不良反應(yīng)事件的描述，其中14項[15-18，26-27，29，31-35，39-40，43]研究明確無不良反應(yīng)，僅1項[17]研究詳細描述有不良反應(yīng)的發(fā)生，其發(fā)生情況為試驗組有1例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，2例出現(xiàn)血壓增高，對照組中3例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，1例出現(xiàn)血壓增高，3例出現(xiàn)呼吸困難，停藥后癥狀均逐漸消失。10例不良反應(yīng)有3例發(fā)生在治療組，證明苦碟子注射液臨床使用有一定不安全性，但由于納入文獻數(shù)量較少，臨床試驗不良反應(yīng)的報道不多，所以安全性有待進一步分析討論。

2.5 偏倚分析 由于僅有臨床總有效率這一項指標(biāo)最終納入文獻數(shù)超過10項，故使用漏斗圖對其進行發(fā)表偏移分析，結(jié)果顯示文獻分布不對稱，存在缺角情況，故可能存在一定程度的發(fā)表偏倚。詳見圖6。

圖6 臨床總有效率文獻發(fā)表漏斗圖

3 討 論

缺血性腦卒中因其較高的致殘率、致死率和復(fù)發(fā)率嚴(yán)重危害了人類健康，給社會和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。本研究與以往的9篇已經(jīng)發(fā)表的苦碟子注射液治療腦卒中的系統(tǒng)評價相比，選用了常用的兩種中成藥注射液聯(lián)合常規(guī)西藥和一種西藥注射液聯(lián)合常規(guī)西藥作為對照組，以苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥為治療組，排除了對照組中選用影響試驗結(jié)果口服藥的研究，檢索了各大中文、英文數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)、全面評價了苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥的療法優(yōu)于單用常規(guī)西藥或其他注射液聯(lián)合常規(guī)西藥的療法，為臨床上缺血性腦卒中指導(dǎo)用藥的有效性提供了依據(jù)。然而，本研究也存在一定的局限性：納入的高質(zhì)量研究文獻不多，部分研究未提及具體的隨機方法，多數(shù)研究未采用單盲、雙盲法和分配隱藏，使得盲法條目和分配隱藏條目中偏倚風(fēng)險增加，結(jié)果可能有夸大成分；所納入的RCTs干預(yù)時間、干預(yù)對象平均年齡、性別、基礎(chǔ)疾病及結(jié)局評價指標(biāo)有所不同，使得研究基線可比性存疑；腦卒中的復(fù)發(fā)率較高，所納入研究均未提及隨訪問題，使得苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥療法的長遠有效性有待進一步研究；另外，本研究納入的文獻關(guān)于不良反應(yīng)的報道較少，明確報告的不良反應(yīng)僅包括胃腸反應(yīng)、呼吸困難、血壓升高，均屬于輕度不良反應(yīng)[44]，因此，本研究無法對苦碟子注射液臨床用藥安全性做出全面性評價。

綜上所述，苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)西藥的治療方法對于治療缺血性腦卒中具有一定的療效，在改善臨床總有效率、神經(jīng)功能缺損評分、Barthel指數(shù)以及降低血液流變學(xué)中的血漿黏度水平優(yōu)于僅使用常規(guī)西藥或其他注射液聯(lián)合常規(guī)西藥的療法，且臨床安全性較好。但由于本研究存在局限性，仍需要更多高質(zhì)量、大樣本、基線可比的RCTs研究提供更有力、更科學(xué)的證據(jù)支持。