謝煌烈，鄭朝陽(yáng)，朱 偉，陶文祥，蔡 曉

冠心病(coronary heart disease，CHD)已成為嚴(yán)重危害人類(lèi)健康最常見(jiàn)的心血管疾病?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2018》中指出心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9億人，其中冠心病1 100萬(wàn)人，心肌梗死達(dá)250萬(wàn)人，心力衰竭450萬(wàn)人，且呈逐年上升趨勢(shì)[1]。冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)及臨床藥物的運(yùn)用，在很大程度上降低了急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的短期死亡率，但術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)心力衰竭卻成為不可忽視的臨床問(wèn)題[2]。其中，心室重構(gòu)(ventricular remodeling，VR)在心肌梗死后心力衰竭、心律失常等并發(fā)癥的生理病理機(jī)制中扮演著重要角色[3]。心室重構(gòu)系分子、細(xì)胞及間質(zhì)的改變，涉及心臟的大小、質(zhì)量、幾何結(jié)構(gòu)和功能變化。臨床上規(guī)范運(yùn)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑等藥物在一定程度上可以延緩心室重構(gòu)，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)[4]。中醫(yī)藥治療疾病具有多途徑、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，已被證實(shí)在冠心病的預(yù)防、緩解臨床癥狀、延緩疾病演變、改善預(yù)后等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[5]。

中醫(yī)學(xué)上沒(méi)有急性心肌梗死或心室重構(gòu)的病名，急性心肌梗死后心室重構(gòu)可歸屬于“胸痹”“真心痛”等范疇。胸痹多由年老體衰、寒邪侵襲、七情內(nèi)傷等原因?qū)е卵鎏禎岜宰栊拿}發(fā)展而來(lái)，臨床表現(xiàn)為以胸部憋悶、疼痛為主要表現(xiàn)。本病為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛以氣虛、陽(yáng)虛為主；標(biāo)實(shí)以血瘀、痰濁為主。該病名最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，書(shū)中記載“痹在于脈則血凝而不流”“心痹者，脈不通”，指出血脈瘀滯為胸痹病因之一。清代王清任在其代表作《醫(yī)林改錯(cuò)》中提出“氣虛血瘀”理論，并主張補(bǔ)氣和活血逐瘀相結(jié)合，臨證上重視黃芪、桃仁、紅花等藥物的使用。臨床上益氣活血法被廣泛運(yùn)用于治療氣虛血瘀證型急性心肌梗死后心室重構(gòu)[6-8]；現(xiàn)代藥理研究表明，一些具有益氣、活血的單味中藥或中藥復(fù)方具有延遲心肌梗死后心室重構(gòu)的作用[9-11]。但目前該法存在單項(xiàng)研究樣本量不足、質(zhì)量偏低等問(wèn)題。本研究對(duì)現(xiàn)有的益氣活血法干預(yù)心肌梗死后心室重構(gòu)相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，為其臨床療效及安全性提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WanFang Data)正式發(fā)表的文獻(xiàn)，手動(dòng)檢索《中華心血管雜志》《中國(guó)循環(huán)雜志》《臨床心血管雜志》等心血管類(lèi)雜志。檢索內(nèi)容為益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療心肌梗死后心室重構(gòu)的臨床文獻(xiàn)，采用主題詞和自由詞搭配的檢索方式，中文檢索詞主要為：益氣活血、AMI、心肌梗死、心肌梗塞、心室重構(gòu)、心肌重塑、心肌纖維化、顆粒、丸、湯、膠囊、方、隨機(jī)試驗(yàn)等。英文檢索詞主要為：Yiqi huoxue、Benefiting Qi、activating blood circulation、myocardial infarction、cardiovascular stroke、heart attack、ventricular remodeling、left ventricle remodeling、randomized controlled trial等。檢索語(yǔ)種為中文、英文。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2019年7月。以CNKI為例，檢索策略如下。

#1 “益氣活血”

#2 “急性心肌梗死”O(jiān)R“AMI”O(jiān)R“心肌梗死”O(jiān)R“心肌梗塞”O(jiān)R“急性心肌梗塞”O(jiān)R“急性心?！?/p>

#3 “心室重構(gòu)”O(jiān)R “心肌重構(gòu)”O(jiān)R“心肌重塑”O(jiān)R“左室重構(gòu)”O(jiān)R“左心室重構(gòu)”O(jiān)R“心肌纖維化”

#4 “中醫(yī)”O(jiān)R“中西醫(yī)”O(jiān)R“中草藥”O(jiān)R“顆?！監(jiān)R“丸”O(jiān)R “散”O(jiān)R“湯”O(jiān)R“片”O(jiān)R“膠囊”O(jiān)R“方”

#5 “隨機(jī)試驗(yàn)”

#6 #2 OR #3 OR #4 OR #5

#7 #1 AND #6

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，無(wú)論是否采用盲法均可納入。

1.2.2 研究對(duì)象 納入人群為急性心肌梗死后心室重構(gòu)病人。各年份參考的急性心肌梗死西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)版本略有不同，但主要內(nèi)容一致，需符合歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)、美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(ACC)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)、世界衛(wèi)生組織(WHO)指南等權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的關(guān)于急性心肌梗死西醫(yī)診斷；中醫(yī)證型符合氣虛血瘀證；試驗(yàn)組和對(duì)照組在年齡、性別、合并癥等方面基線可比；樣本量≥60例，治療周期≥4周。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組：臨床急性心肌梗死后常規(guī)采用西醫(yī)藥物治療(包括抗血小板聚集藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類(lèi)藥物、ACEI/ARB類(lèi)藥物、降脂藥物)，無(wú)論是否行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)均可納入；試驗(yàn)組：常規(guī)西醫(yī)治療方案加益氣活血類(lèi)方藥，除外中藥單藥外其他劑型如湯劑、丸劑、片劑等均可納入，均口服給藥。

1.2.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 國(guó)際上評(píng)價(jià)心室重構(gòu)的主要依據(jù)是心臟超聲[12-13]。本研究主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；次要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括中醫(yī)證候積分療效及不良反應(yīng)。只要符合以上主要評(píng)價(jià)指標(biāo)≥1項(xiàng)的RCT均可納入。中醫(yī)證候積分療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]或《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[15]，兩組病人涉及各評(píng)價(jià)指標(biāo)在治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)及基本信息提取 由兩名文獻(xiàn)篩選者分別各自閱讀文題、摘要及全文，并按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立文獻(xiàn)篩選，交叉核對(duì)，如遇分歧，由第3位篩選者協(xié)助解決。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.1推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[16]。內(nèi)容包括隨機(jī)序列、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚等，每一項(xiàng)評(píng)價(jià)結(jié)果分為低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚及高風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)格剔除不符合納入要求的研究，對(duì)最終納入的17項(xiàng)研究用Excel表格提取相關(guān)信息，包括：文題、第一作者及發(fā)表時(shí)間、性別等；質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；各研究納入總例數(shù)、治療周期、評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.2及Stata13.0軟件對(duì)納入的研究進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%置信區(qū)間(95%CI)表示；計(jì)量資料采用加權(quán)均方差(WMD)表示，并采用95%CI分析。采用χ2檢驗(yàn)探討異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.10、I2≤50%時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.10、I2>50%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。根據(jù)治療療程的不同對(duì)納入相關(guān)研究進(jìn)行亞組分析或采用逐一去除各研究后重新合并效應(yīng)量的方法進(jìn)行敏感性分析，探討異質(zhì)性來(lái)源。若P<0.05，則認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若異質(zhì)性很大，只進(jìn)行描述性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10的相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用倒漏斗圖定性檢測(cè)發(fā)表偏倚。若存在發(fā)表偏倚，則采用Egger′檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的定量檢測(cè)，當(dāng)P<0.05時(shí)認(rèn)為發(fā)表偏倚具有顯著性，采用剪補(bǔ)法進(jìn)行校正，評(píng)估其結(jié)論的穩(wěn)定性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 各數(shù)據(jù)庫(kù)共檢出相關(guān)文獻(xiàn)277篇，嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文題和摘要初篩得到226篇文獻(xiàn)，精讀全文得到45篇文獻(xiàn)。剔除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議摘要、文獻(xiàn)綜述、其他劑型，全文閱讀等步驟，最終納入符合要求文獻(xiàn)17篇[17-33]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)(見(jiàn)圖2)

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 納入研究的基本情況 最終納入17項(xiàng)[17-33]研究，共計(jì)1 406例病人，其中試驗(yàn)組708例，對(duì)照組698例。17篇文獻(xiàn)中，14篇[17，19-27，29-31，33]報(bào)道了左心室射血分?jǐn)?shù)，6篇[18-19，21-22，24-25]報(bào)道了左心室舒張末期容積，6篇[18-19，21-22，24-25]報(bào)道了左心室收縮末期容積，7篇[17-19，22-24，30]報(bào)道中醫(yī)證候積分療效，4篇[23，26，28，32]報(bào)道不良反應(yīng)(主要包括心血管不良事件：再發(fā)心絞痛、心力衰竭、再發(fā)急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、心源性猝死等)。納入研究基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.4 結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)及結(jié)果分析

2.4.1 左心室舒張末期容積 納入文獻(xiàn)中共有6項(xiàng)[18-19，21-22，24-25]研究進(jìn)行了左心室舒張末期容積的判定，合計(jì)574例，其中試驗(yàn)組287例，對(duì)照組287例。結(jié)果顯示：異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.245，I2=25.2%)，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，WMD=-12.64，95%CI(-16.91，-8.38)，P<0.01。結(jié)果表明，益氣活血法聯(lián)合西醫(yī)治療對(duì)比常規(guī)西醫(yī)治療在降低左室舒張末期容積效果更優(yōu)。詳見(jiàn)圖3。

圖3 左心室舒張末期容積森林圖

2.4.2 左心室收縮末期容積 納入文獻(xiàn)中共有6項(xiàng)[18-19，21-22，24-25]研究進(jìn)行了左心室收縮末期容積的判定，合計(jì)574例，其中試驗(yàn)組287例，對(duì)照組287例。結(jié)果顯示：各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.096，I2=46.5%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，WMD=-4.74，95%CI(-7.32，-2.16)，P<0.01。采用逐一剔除各項(xiàng)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，探究其異質(zhì)性來(lái)源。結(jié)果分析前后合并結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，但當(dāng)剔除杜武勛等[25][WMD=-3.32，95%CI(-4.95，-1.68)，P<0.01]及常風(fēng)云等[21][WMD=-5.49，95%CI(-8.79，-2.20)，P<0.01]兩項(xiàng)研究時(shí)，前者前后合并效應(yīng)量變化較大，考慮可能與該研究療程較短相關(guān)；后者前后合并異質(zhì)性變化較大有關(guān)，考慮可能存在一定發(fā)表偏倚。故采用Egger′檢驗(yàn)分析發(fā)表偏倚，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.693)。結(jié)果表明，益氣活血法聯(lián)合西醫(yī)治療可縮小左心室收縮末期容積，效果比單純西醫(yī)治療更好。詳見(jiàn)圖4。

圖4 左心室收縮末期容積森林圖

2.4.3 左心室射血分?jǐn)?shù) 納入文獻(xiàn)中共有14項(xiàng)[17，19-27，29-31，33]研究進(jìn)行了左心室射血分?jǐn)?shù)的判定，合計(jì)1 073例，其中試驗(yàn)組540例，對(duì)照組533例。結(jié)果顯示：各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.001，I2=84.0%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。根據(jù)不同治療療程對(duì)納入的臨床研究進(jìn)行亞組分析，探究其異質(zhì)性來(lái)源，結(jié)果顯示：療程<1.5個(gè)月的研究有6項(xiàng)，左心室射血分?jǐn)?shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=5.26，95%CI(3.84，6.68)，P=0.047，I2=55.6%，Z=7.26，P<0.01]；療程1.5～3個(gè)月的研究有5項(xiàng)，左心室射血分?jǐn)?shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=7.02，95%CI(4.19，9.86)，P<0.001，I2=82.8%，Z=4.85，P<0.01]；療程>3個(gè)月的研究3項(xiàng)，左心室射血分?jǐn)?shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=4.52，95%CI(2.85，6.19)，Z=5.31，P<0.01]；總合并效應(yīng)量，左心室射血分?jǐn)?shù)[WMD=5.78，95% CI(4.39，7.16)，Z=8.15，P<0.01]。結(jié)果表明，左心室射血分?jǐn)?shù)異質(zhì)性的變化與治療療程相關(guān)，隨著療程的延長(zhǎng)，異質(zhì)性越來(lái)越大，說(shuō)明治療療程是異質(zhì)性來(lái)源之一。詳見(jiàn)圖5。

圖5 左心室射血分?jǐn)?shù)亞組分析森林圖

2.4.4 中醫(yī)證候積分療效 納入文獻(xiàn)中共有7項(xiàng)[17-19，22-24，30]研究進(jìn)行了中醫(yī)證候積分療效的判定，合計(jì)603例，其中試驗(yàn)組300例，對(duì)照組303例。結(jié)果顯示：異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.582，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，RR=1.20，95%CI(1.11，1.29)，P<0.01。結(jié)果表明，益氣活血法聯(lián)合西醫(yī)治療對(duì)比常規(guī)西醫(yī)治療能更有效地改善中醫(yī)證候積分療效。詳見(jiàn)圖6。

圖6 中醫(yī)證候積分療效森林圖

2.4.5 不良反應(yīng) 納入文獻(xiàn)中有4項(xiàng)[23，26，28，32]研究進(jìn)行了不良反應(yīng)判定，合計(jì)327例，其中試驗(yàn)組167例，對(duì)照組160例。結(jié)果顯示：異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.435，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，RR=0.37，95%CI(0.19， 0.71)，P<0.01。結(jié)果表明，益氣活血法聯(lián)合西醫(yī)治療較常規(guī)西醫(yī)治療不良反應(yīng)更少。詳見(jiàn)圖7。

圖7 不良反應(yīng)森林圖

2.4.6 發(fā)表偏倚 對(duì)納入的14項(xiàng)涉及左心室射血分?jǐn)?shù)的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。該指標(biāo)漏斗圖分析結(jié)果顯示：4項(xiàng)研究落在倒漏斗圖的外面，占總研究數(shù)比例為28.5%，表明存在一定異質(zhì)性；倒漏斗圖左右兩邊不對(duì)稱，可能存在一定的發(fā)表偏倚。采用Egger′檢驗(yàn)對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：t=2.22，P=0.046，95%CI(0.02，2.88)，不包括0在內(nèi)，結(jié)果也顯示存在一定的發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖8。運(yùn)用剪補(bǔ)法后其結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，表明結(jié)論的穩(wěn)定性較好，表明益氣活血法可以改善左心室射血分?jǐn)?shù)，增加血流灌注，改善心臟功能，延緩心室重構(gòu)。

圖8 左心室射血分?jǐn)?shù)漏斗圖

3 討 論

急性心肌梗死后心室重構(gòu)與心力衰竭發(fā)生及疾病的相關(guān)預(yù)后關(guān)系密切，在病人出現(xiàn)心力衰竭之前，心室重構(gòu)可表現(xiàn)為無(wú)明顯癥狀的結(jié)構(gòu)和功能異常[34-35]。相關(guān)研究表明，盡管經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)、藥物溶栓等治療方法在臨床上已明確可降低急性心肌梗死病人的死亡率，但仍有30%～50%因發(fā)生心室重構(gòu)而降低生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期生存率[36-37]。目前臨床上運(yùn)用血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotension receptor enkephalinase inhibitor，ARNI)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片對(duì)于抑制心室重構(gòu)雖療效顯著，但目前國(guó)內(nèi)仍然缺乏大規(guī)模對(duì)該藥用于心肌梗死后心血管事件的防治研究。由于急性心肌梗死后心室重構(gòu)涉及復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫反應(yīng)等復(fù)雜機(jī)制，在西藥治療基礎(chǔ)上，中藥辨證施治可以充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)[38-39]。

本研究共納入17項(xiàng)臨床研究，總計(jì)1 406例病人，分別從左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積、左心室射血分?jǐn)?shù)、中醫(yī)證候積分療效、不良反應(yīng)等指標(biāo)評(píng)價(jià)益氣活血法干預(yù)急性心肌梗死后心室重構(gòu)短期有效性及安全性。結(jié)果表明，益氣活血法干預(yù)急性心肌梗死后心室重構(gòu)在增加左心室射血分?jǐn)?shù)、減少左室收縮末期及左室舒張末期容積、改善中醫(yī)證候積分療效等方面均優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，并具有更少的不良反應(yīng)。

本Meta分析存在以下局限性：本研究納入的17項(xiàng)研究總體質(zhì)量偏低，其中7篇文獻(xiàn)只提及隨機(jī)，10篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法并記錄樣本脫落等具體信息。納入的文獻(xiàn)中僅有2項(xiàng)對(duì)研究者或者受試者施行盲法，其原因可能為入院病人的病情程度不一、用藥依從性等方面欠佳，難以實(shí)施盲法；納入單項(xiàng)研究的樣本量普遍較??；針對(duì)左心室射血分?jǐn)?shù)倒漏斗圖及Egger′檢驗(yàn)均提示存在一定的發(fā)表偏倚，可能與部分陰性結(jié)果未被發(fā)表、納入的研究均為中文文獻(xiàn)有關(guān)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)臨床研究的啟示：納入的17篇文獻(xiàn)只有4篇報(bào)道了臨床不良反應(yīng)，其余大部分未報(bào)道其他安全性指標(biāo)，僅4項(xiàng)研究提到肝腎功能、血常規(guī)等相關(guān)指標(biāo)，但都未提供具體數(shù)據(jù)。在安全性方面需要進(jìn)一步對(duì)具體指標(biāo)進(jìn)行量化；大部分用藥療程集中在1.5～3個(gè)月，療程1年的僅一項(xiàng)研究。建議適當(dāng)延長(zhǎng)治療療程，對(duì)益氣活血法干預(yù)心肌梗死后心室重構(gòu)遠(yuǎn)期療效做進(jìn)一步評(píng)估?；诖私Y(jié)果仍需較大樣本、多中心、長(zhǎng)療程的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。