王檸，蔡文利，李海霞，丁慧芳

（河南省鄭州人民醫(yī)院 血液凈化科，河南 鄭州 450003）

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償?shù)囊唤M臨床綜合征［1］。肝衰竭的病死率高，現(xiàn)有的內(nèi)科綜合治療不能充分代償患者的肝臟功能，非人工肝支持系統(tǒng)作為治療重型肝炎的重要方法已越來越受到關(guān)注，其大大降低了肝衰竭患者的病死率，尤其為肝移植患者爭取了手術(shù)機會和時間［2］。近年來在傳統(tǒng)的非生物型人工肝治療基礎(chǔ)上出現(xiàn)了一些新的方法，例如雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（dual plasma molecular adsorption system，DPMAS）、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecular adsorbents recirculating system，MARS）、連續(xù)白蛋白凈化系統(tǒng)（continuous albumin purification system，CAPS）、連續(xù)性血液透析濾過、配對血漿置換吸附濾過等，非生物型人工肝及各種組合方式，在清除毒素、維持機體內(nèi)環(huán)境方面各有利弊［3］。終末期肝病肝移植術(shù)前等待肝源、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)及移植肝無功能期的患者，是人工肝治療的適應(yīng)證。對于術(shù)前等待供肝以及肝移植術(shù)后因感染或排斥原因，等待肝功能恢復(fù)的患者，多應(yīng)用血漿置換（plasma exchange，PE）和單純的膽紅素吸附治療，但是隨著血源日趨緊張，血漿供不應(yīng)求、血源性疾病增多等問題，限制了血漿置換的應(yīng)用，而單行膽紅素吸附治療又常有效果不穩(wěn)定等問題。DPMAS 治療模式是采用中性大孔樹脂（HA330-II） 和離子交換樹脂（BS330）兩種吸附劑聯(lián)合進行血漿吸附治療，避免了血漿置換可能帶來過敏及血液傳播疾病的風險，但臨床應(yīng)用過程中存在白蛋白丟失及凝血酶原時間延長的不良反應(yīng)［4］。綜合以上治療方式的優(yōu)缺點，筆者對6 例肝移植術(shù)前和3 例肝移植術(shù)后的肝衰竭患者應(yīng)用雙重血漿分子吸附系統(tǒng)配合小劑量的血漿置換，取得了一定效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年10 月至2019 年3 月本院收治的9 例肝衰竭患者作為研究對象，肝衰竭診斷符合中華醫(yī)學會制定的《肝衰竭診治指南（2012 版）》，其中男7 例，女2 例；平均年齡（37.72±11.55）歲。病因包括：病毒性乙型肝炎5 例，病毒性丙型肝炎2 例，酒精性肝炎1 例，自身免疫性肝炎1 例；9 例患者共行18 次治療。平均每次血漿置換血漿用量（1 506.42±312.80）mL，平均每例患者血漿用量（1 779.76±321.45）mL。所有患者住院期間均接受相類似的抗病毒、護肝、對癥支持等內(nèi)科綜合治療。本研究經(jīng)院倫理委員會批準，所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.2 雙重血漿吸附聯(lián)合血漿置換治療

患者均在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上加用雙重血漿吸附聯(lián)合血漿置換治療。行股靜脈或頸內(nèi)靜脈穿刺置管建立臨時體外循環(huán)通路，低分子肝素抗凝，治療過程中根據(jù)患者體質(zhì)、治療時間、跨膜壓、分漿流速和凝血酶原時間（prothrombin time，PT）調(diào)整肝素劑量，嚴重凝血功能障礙者用無肝素方式治療。

先進行低劑量的血漿置換，在置換血漿前常規(guī)應(yīng)用地塞米松靜脈注射，預(yù)防過敏等不良反應(yīng)。血漿置換結(jié)束后開始DPMAS 治療。采用血漿分離器分離血漿后，經(jīng)過大分子樹脂HA330 型灌流器（廣東麗珠醫(yī)用生物）和BS330 血漿膽紅素吸附器（珠海健帆生物科技股份有限公司）串聯(lián)行血漿吸附，再與血細胞混合，回輸至患者體內(nèi)，血漿吸附時間2～3 h，治療過程血流量100～130 mL/min，血漿吸附量4～5 L。

1.3 觀察指標

監(jiān)測雙重血漿吸附聯(lián)合血漿置換治療前后患者一般情況如癥狀、生命體征等。生化指標包括肝、腎功能以及電解質(zhì)，血凝情況，血氨（NH3-）、血常規(guī)等。肝功能主要觀察包括總膽紅素（total bilirubin，TB）、總膽汁酸（total bile acid，TBA）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、 白蛋白 （albumin，ALB）、 膽堿酯酶（cholinesterase，CHE），電解質(zhì)主要觀察血鉀（K+）、血鈉（Na+）、血氯（Cl-）等。

1.4 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，治療前后采用配對t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后患者一般臨床資料的改善情況

9 例重型肝衰竭患者經(jīng)雙重血漿吸附聯(lián)合血漿置換治療后，癥狀均有不同程度的改善，表現(xiàn)為精神好轉(zhuǎn)、乏力減輕，食欲增加，腹脹有所緩解。3 例患者雙重血漿吸附治療中發(fā)生血壓下降，其中1 例治療全過程需應(yīng)用小劑量血管活性藥，2 例予以調(diào)整血流速度和給予生理鹽水后好轉(zhuǎn)，均順利完成治療。1 例治療后出現(xiàn)牙齦出血，經(jīng)處理后出血停止。

2.2 治療前后肝功能變化

雙重血漿吸附聯(lián)合血漿置換治療后，患者ALT、AST、TB、TBA 呈不同程度下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），CHE 升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療前后ALB 指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.3 治療前后凝血、血氨以及電解質(zhì)變化

治療后患者患者血氨較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。凝血指標PT 有所延長，凝血酶原活動度（prothrombin activity, PTA）降低，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療前后電解質(zhì)均無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.4 治療前后血常規(guī)和腎功能的變化

治療后患者血常規(guī)和腎功能均無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表1 雙重血漿吸附聯(lián)合血漿置換前后肝功能各項指標的變化 （）

表1 雙重血漿吸附聯(lián)合血漿置換前后肝功能各項指標的變化 （）

時間治療前治療后t值P值治療次數(shù)/次18 18 ALT/(u/L)410.7±117.8 201.2±89.3 2.59 0.013 AST/(u/L)346.3±107.2 178.9±91.6 2.74 0.009 ALB/(g/L)29.8±3.1 30.2±2.7 1.27 0.172 TB/(μmol/L)408.6±115.7 197.5±92.3 3.19 0.004 TBA/(μmol/L)243.7±80.9 158.9±49.8 2.55 0.014 CHE/(u/L)158.3±42.1 179.3±49.5 2.11 0.026

表2 治療前后血氨和凝血情況 （）

表2 治療前后血氨和凝血情況 （）

時間治療前治療后t值P值治療次數(shù)/次18 18 NH3-/(μmol/L)87.6±22.4 45.8±14.3 4.32 0.003 PT/s 26.3±3.8 27.1±4.2 1.36 0.103 PTA/%36.2±4.2 34.7±3.9 1.32 0.142 Na+/(μmol/L)134.5±4.6 132.9±5.7 1.62 0.072 K+/(μmol/L)3.8±0.7 4.1±0.2 1.54 0.071 Cl-/(μmol/L)99.1±4.8 96.5±4.7 1.47 0.082

表3 治療前后血常規(guī)和腎功能情況 （）

表3 治療前后血常規(guī)和腎功能情況 （）

時間治療前治療后t值P值治療次數(shù)/次18 18 WBC/(×109/L)7.3±1.2 6.9±1.8 1.28 0.175 HGB/(g/L)118.5±10.3 121.1±9.7 1.35 0.116 PLT/(×109/L)98.7±12.9 104.3±10.7 1.73 0.073 BUN/(μmol/L)6.0±2.7 6.0±1.9 1.33 0.132 CR/(μmol/L)74.3±27.5 80.1±19.6 1.43 0.077

3 討論

肝移植患者在等待合適肝源，或者術(shù)后肝功能未恢復(fù)的過程中，需要安全有效的肝臟替代治療幫助患者渡過危險期，以過渡到肝移植或移植肝功能恢復(fù)。非生物型人工肝中，清除有毒物質(zhì)最有效的方式是通過血漿置換，但是血漿置換需要耗費大量的新鮮冰凍血漿，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受到很大的局限。DPMAS 是在血漿膽紅素吸附治療的基礎(chǔ)上，增加了一個可以吸附中大分子毒素的廣譜吸附劑，因此DPMAS 不僅能夠吸附膽紅素而且還能夠清除炎癥介質(zhì)，又不耗費血漿，同時彌補了特異性吸附膽紅素的不足［5-6］。但是單純的DPMAS 由于不補充凝血因子和ALB，有可能造成患者凝血障礙或蛋白丟失，造成治療后患者病情進一步惡化。在此基礎(chǔ)上，筆者先進行低劑量的血漿置換，再序貫進行DPMAS 治療，可以起到先補充凝血因子、改善凝血功能的作用，為后續(xù)序貫DPMAS 治療奠定了較好的基礎(chǔ)。而DPMAS 技術(shù)的應(yīng)用能夠有效吸附TB、TBA、清除炎癥介質(zhì)和肝衰竭毒素，不僅有效彌補了少量血漿開展PE治療臨床療效欠佳的不足，還能明顯減少治療血漿用量，取得了良好效果。

利用各種人工肝技術(shù)的優(yōu)勢，取長補短，既可以節(jié)約血漿資源，改善血漿緊缺的局面，又可以提高患者的治療效果和改善預(yù)后，是國內(nèi)非生物型人工肝技術(shù)發(fā)展的方向［7］。本研究進行DPMAS 聯(lián)合血漿置換治療，治療后患者肝功能明顯好轉(zhuǎn)，血氨降低，癥狀改善明顯。同時凝血因子的合成能力反映了肝細胞的功能狀態(tài)，國內(nèi)外學者已公認PTA＜40%為診斷重型肝炎的一個主要生化指標［8］。本研究發(fā)現(xiàn)治療后患者凝血功能中PT 縮短，PTA 增加，但是無統(tǒng)計學意義，考慮與血漿分離器未能很好分離血漿中凝血因子，導(dǎo)致部分丟失，以及術(shù)后肝素化中和不充分相關(guān)，提示雖然聯(lián)合PE 能在一定程度上彌補單純DPMAS無法補充凝血因子不足，但畢竟血漿中此類相關(guān)成分含量較少，對凝血異常的改善有限，仍有待能減少相關(guān)蛋白丟失的選擇性更強的血漿分離器問世。治療前后患者電解質(zhì)和腎功能變化不明顯，提示DPMAS 雖然可以清肝衰竭毒素，改善肝功能，但是不具備調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)、酸堿平衡的功能，如需進一步糾正內(nèi)環(huán)境酸堿平衡和電解質(zhì)紊亂，可以聯(lián)合連續(xù)性血液濾過治療［9-10］。治療前后血常規(guī)無明顯變化，提示此治療方法生物相容性尚可；而治療過程中有3 例發(fā)生血壓下降，血流動力學的變化可能與血漿分離器、兩個吸附器及管路中容量近500 mL，造成了人為的血容量丟失有關(guān)，可應(yīng)用小劑量血管活性藥或補液擴容進行糾正。

綜上所述，通過對9 例肝衰竭患者采用DPMAS 聯(lián)合血漿置換治療發(fā)現(xiàn)，這是一種安全有效的人工肝治療方法，可以改善患者一般狀況和清除有害毒素，幫助患者渡過危險期，為肝移植贏得時間或肝功能的恢復(fù)，但是觀察的患者樣本量較小，且后續(xù)療效觀察例如細胞因子清除以及改善凝血功能等方面，仍需要大樣本觀察結(jié)果支持。