譚家樂(lè)，楊華強(qiáng)，李紅，覃駿，鄭雪娜

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)湖北醫(yī)藥學(xué)院 研究生培養(yǎng)基地，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院 血液科，湖北 十堰 442000）

急性白血?。╝cute leukemia，AL）是血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，由于疾病本身的特點(diǎn)及化學(xué)治療后嚴(yán)重和持續(xù)粒細(xì)胞缺乏、免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素的使用、中心靜脈置管和皮膚及黏膜屏障的破壞等使AL 患者容易合并血流感染（blood stream infection，BSI）［1］。研究表明不同時(shí)段、不同地區(qū)和不同醫(yī)院BSI 病原體分布差異較大，其耐藥性也在不斷變化［2］。在獲得可靠的血培養(yǎng)結(jié)果之前，絕大多數(shù)初始治療仍是經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，這為如何合理使用抗生素有效降低AL 患者合并BSI 的死亡率提出了挑戰(zhàn)。因此，關(guān)注本地區(qū)BSI的臨床特點(diǎn)、病原學(xué)分布和耐藥情況，以便及時(shí)干預(yù)和控制BSI 具有重要意義，本研究對(duì)110 例AL 合并BSI 患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇 2016 年 1 月 1 日至 2018 年 12 月 30 日在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院血液科住院并合并BSI 的110 例AL 患者為研究對(duì)象，其中男65 例，女45 例，男女比例1.44∶1，中位年齡42（14～70）歲。AL 患者的診斷和治療參照成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細(xì)胞白血?。┲袊?guó)診療指南（2017年版）、中國(guó)急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南（2018 年版）和中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南（2016 年版）。110 例AL 患者中急性非淋巴細(xì)胞白血?。╝cute non-lymphocytic leukemia，ANLL） 55 例，急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL） 50 例，急性混合細(xì)胞白血?。╤ybrid acute leukemia，HAL）5 例。110 例AL 患者中25 例為原發(fā)病未緩解（non-remission，NR），75 例為完全緩解（complete remission，CR）。BSI 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家衛(wèi)計(jì)委2001 年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》［3］。本研究經(jīng)湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 培養(yǎng)標(biāo)本的收集

AL 患者住院期間出現(xiàn)發(fā)熱（T＞38.5°C）的患者，采用雙側(cè)外周靜脈抽取血培養(yǎng)，同時(shí)測(cè)定其對(duì)抗菌藥物的敏感性。如果患者有中心靜脈置管，則同時(shí)從中心靜脈導(dǎo)管抽取血液標(biāo)本行血液培養(yǎng)。如果患者有多個(gè)感染部位，則從所有感染部位提取分泌物樣本并進(jìn)行培養(yǎng)?；颊唧w溫恢復(fù)正常后1 周再次進(jìn)行血液培養(yǎng)以明確病原菌是否完全清除。在感染期間常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）來(lái)評(píng)估病情。

1.3 細(xì)菌鑒定方法和藥敏試驗(yàn)

采用傳統(tǒng)鑒定方法，包括菌落形態(tài)、生化反應(yīng)，以及法國(guó)生物-梅里埃公司生產(chǎn)的API（Analytic Products INC，API）手工鑒定系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)菌鑒定。臨床分離菌采用紙片擴(kuò)散法或自動(dòng)化儀器法按統(tǒng)一方案進(jìn)行抗菌藥物敏感性試驗(yàn)，參照常見(jiàn)細(xì)菌藥物敏感性試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范中國(guó)專家共識(shí)［4］和臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI） 藥敏試驗(yàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)2017 版［5］判斷結(jié)果。藥敏紙片（英國(guó)Oxoid公司）藥敏質(zhì)控菌株為：金黃色葡萄球菌ATCC 25923、大腸埃希菌ATCC 25922、銅綠假單胞菌ATCC 27853、糞腸球菌ATCC 29212，由衛(wèi)生部臨檢中心提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，否則使用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AL患者合并BSI的一般臨床特點(diǎn)

110 例AL 患者合并血流感染均有發(fā)熱，其中15 例患者持續(xù)發(fā)熱，發(fā)熱時(shí)間 5～23 d，平均（8.6±4.6）d。30 例血流感染合并有其他部位感染，其中肺部感染11 例、胃腸道感染5 例、肛周感染5 例，口腔感染4 例，皮膚軟組織感染3 例，泌尿系統(tǒng)感染2 例。110 例AL 患者中原發(fā)病NR 25 例，與CR 患者相比發(fā)熱持續(xù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義 ［ （9.7±7.8） d vs.（5.2±3.7） d，P=0.015］。110 例AL 患者中，90 例出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥［中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（absolute neutrophil count，ANC）＜0.5×109/L］，其中18 例出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥（ANC＜0.1×109/L）。粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)熱時(shí)間 7～23 d，平均（13.5±10.2）d。20 例患者沒(méi)有粒細(xì)胞缺乏癥，其發(fā)熱時(shí)間平均（6.1±5.0）d，兩者相比發(fā)熱持續(xù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（13.5±10.2）d vs.（6.1±5.0）d，P=0.001］。粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間≥7 d，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間8～22 d，平均（6.7±4.9）d，中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間＜7 d，發(fā)熱時(shí)間5～11 d，平均（4.9±2.8）d，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（6.7±4.9）d vs.（4.9±2.8）d，P=0.030］。所有患者CRP 水平均升高，CRP 水平最高為56～186 mg/L，中位數(shù)為97 mg/L。

2.2 病原菌檢出情況

110 例AL 患者共送檢標(biāo)本390 份，共培養(yǎng)到陽(yáng)性菌株119 株，陽(yáng)性率為30.5%。分離病原菌以革蘭氏陰性桿菌為主，陽(yáng)性率61.3%，主要細(xì)菌為大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌；革蘭氏陽(yáng)性球菌占30.3%，主要為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌和表皮葡萄球菌；真菌占8.4%，主要為白色念珠菌，見(jiàn)表1。

2.3 病原菌藥敏和耐藥性分析

對(duì)革蘭陰性桿菌較敏感的藥物有亞胺培南、美羅培南、頭孢吡肟、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、阿米卡星、慶大霉素、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氨曲南，耐藥率分別為4.1%（3/73）、5.5%（4/73）、9.6%（7/73）、11.0%（8/73）、12.3% （9/73）、17.8% （13/73）、17.8%（13/73）、24.7%（18/73）、27.4%（20/73）、31.5%（23/73）、31.5%（23/73），其他抗菌藥物如頭孢噻肟、頭孢曲松、復(fù)方新諾明、阿莫西林克拉維酸鉀耐藥率均≥50.0%。對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌敏感的藥物有萬(wàn)古霉素、利奈唑胺，其他依次為頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、氨芐西林-舒巴坦、左氧氟沙星、阿莫西林克拉維酸鉀、環(huán)丙沙星，耐藥率分別為0%、0%、22.2%、25.0%、27.8%、27.8%、30.6%、33.3%、36.1%，氨芐西林、復(fù)方新諾明耐藥率均≥50.0%，見(jiàn)表2。本組醫(yī)院感染病例分離出多重耐藥 （multidrug resistant，MDR） 菌 33 株，分別來(lái)自于31 例患者，MDR 的醫(yī)院感染發(fā)生率為27.7%（33/119）。耐藥菌株主要為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶 （extended-spectrum beta-lactamases，ESBL）的革蘭氏陰性桿菌23 株，其中ESBL 陽(yáng)性的大腸埃希菌共16 株，占比48.5%（16/33）、ESBL 陽(yáng)性的銅綠假單胞菌4 株、ESBL 陽(yáng)性的肺炎克雷伯菌3 株；耐甲氧西林的凝固酶陰性的葡萄球菌（methicillin resistant staphulococcus coagulase negative，MRSCN） 4 株，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）6 株，未發(fā)現(xiàn)耐碳青霉烯類(lèi)的腸桿菌和耐萬(wàn)古霉素的腸球菌。從分離菌株情況看，ESBL 陽(yáng)性的大腸埃希氏菌在培養(yǎng)出的耐藥菌株中占比最高，其次是MRSA。

表1 110 例AL 患者病原菌構(gòu)成

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸情況

110 例AL 合并BSI 患者治愈101 例，有效率91.8%。4 例死亡，5 例感染控制無(wú)效，這9 例患者中有7 例病原菌培養(yǎng)為ESBL 陽(yáng)性的大腸埃希氏菌，存在多藥耐藥，抗感染治療無(wú)效，另2 例病原菌為MRSA，其中1 例為MRSA 同時(shí)合并真菌感染，經(jīng)抗感染治療后患者出現(xiàn)感染性休克、顱內(nèi)出血而死亡。

表2 AL 患者合并BSI 病原菌耐藥性分析 例

3 討論

AL 患者由于疾病本身的免疫缺陷和化療等因素的影響易合并BSI，如處理不及時(shí)致死率高。同時(shí)化療后中性粒細(xì)胞長(zhǎng)期缺乏、黏膜屏障損害、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素和廣譜抗菌藥物的長(zhǎng)期使用等危險(xiǎn)因素增加了BSI 的發(fā)生率。筆者總結(jié)了110 例AL 合并BSI 患者的臨床特點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本研究病原菌培養(yǎng)陽(yáng)性率為30.5%，從病原菌的總體檢出率和構(gòu)成比來(lái)看仍以革蘭氏陰性桿菌為主，陽(yáng)性率61.3%，主要為大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌；革蘭氏陽(yáng)性球菌占30.3%，主要為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌和表皮葡萄球菌；真菌占8.4%，主要為白色念珠菌，其結(jié)果與 YAO 等［6］和 ZHENG 等［7］的結(jié)果基本一致，但陰性菌低于2017 年中國(guó)CHINET 耐藥細(xì)菌監(jiān)測(cè)的同期結(jié)果（70.8%）［8］。從本研究看革蘭氏陰性桿菌對(duì)頭孢噻肟、頭孢曲松、復(fù)方新諾明、阿莫西林克拉維酸鉀均有不同程度的耐藥，對(duì)亞胺培南、美羅培南、頭孢吡肟、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶等藥物的敏感率較高，革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺敏感率較高。本研究多重耐藥菌的發(fā)生率為27.7%，其結(jié)果低于2017 年中國(guó)CHINET 耐藥細(xì)菌監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)，這可能與近幾年本科醫(yī)務(wù)人員在加強(qiáng)醫(yī)院感染防控措施和抗菌藥物臨床應(yīng)用管理方面的意識(shí)加強(qiáng)，從而防止了多藥耐藥菌株交叉感染及克隆流行，進(jìn)一步預(yù)防和降低了多重耐藥菌的用藥選擇性壓力有關(guān)。從分離菌株情況看，ESBL 陽(yáng)性的大腸埃希氏菌占比最高，占48.5%，其次是MRSA，提示筆者在做好細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作的同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室與臨床的溝通，從而發(fā)揮耐藥監(jiān)測(cè)工作的最大價(jià)值。

由于白血病患者白細(xì)胞異常，其中性粒細(xì)胞趨化性和吞噬殺傷功能下降，同時(shí)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少是急性白血病化療后發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素，也是影響感染預(yù)后的重要因素［9］。在本研究中，110 例AL 患者合并有BSI，其中90 例有中性粒細(xì)胞缺乏癥，統(tǒng)計(jì)分析表明，粒細(xì)胞缺乏組與非粒細(xì)胞缺乏組和粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間≥7 d 組和＜7 d組發(fā)熱持續(xù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（13.5±10.2） d vs.（6.1±5.0） d，P=0.001；（6.7±4.9） d vs.（4.9±2.8）d，P=0.030］，因此粒細(xì)胞缺乏的程度越重，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，這與閆晨華等［10］和 ZHAI 等［11］的研究一致。因此縮短化療后骨髓抑制的時(shí)間、促進(jìn)白細(xì)胞的恢復(fù)、加強(qiáng)中性粒細(xì)胞的免疫保護(hù)是重要的治療措施。然而，也有研究表明，粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）可以加重感染所分泌的細(xì)胞因子風(fēng)暴［12-13］。此外，本研究也顯示了原發(fā)病的緩解狀態(tài)和感染嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性，在110 例患者中，25 例NR 患者感染期間發(fā)熱持續(xù)天數(shù)多于CR 患者，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（9.7±7.8）d vs.（5.2±3.7）d，P=0.015］。粒細(xì)胞缺乏和AL 患者病情未緩解極易合并感染，因此有效控制感染直接關(guān)系到白血病患者的生存。在本研究中，所有感染患者均根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果和感染情況，采用降階梯的方法進(jìn)行不同程度的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，110 例患者抗感染治療有效率為91.8%。

總之，AL 患者原發(fā)病未緩解或化療后出現(xiàn)骨髓抑制期，如出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)及其他感染癥狀，則BSI 發(fā)生的可能性很大，應(yīng)及時(shí)收集血液、分泌物培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，以便及時(shí)診斷，并在不同的部位和不同的時(shí)間，以及重復(fù)檢查以提高診斷準(zhǔn)確性。此外，在病原學(xué)的培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)之前，根據(jù)醫(yī)院流行病學(xué)數(shù)據(jù)和耐藥情況，及時(shí)給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，以避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生［14-15］。本研究由于是回顧性研究，臨床表現(xiàn)、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)都是從病歷中獲得，因此一些臨床數(shù)據(jù)資料可能會(huì)不完整。其次，病例數(shù)較少，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。