岳怡彤 薛勝平 房偉進(jìn) 張萌欣

河北經(jīng)貿(mào)大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院，河北石家莊 050061

近些年來(lái)，糖尿病患病率不斷升高。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟2019全球糖尿病地圖（第9版） 報(bào)告顯示，2019年全球20～79歲成人中約有4.63億人患糖尿??；預(yù)計(jì)到2030年，糖尿病患者人數(shù)將達(dá)5.784億；中國(guó)糖尿病患者約為1.164億，排世界首位。除了糖尿病本身的高血糖癥狀以外，一些糖尿病患者還會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥，如腎病、眼病、糖尿病足等。在2019年，全球20～79歲的人中約有420萬(wàn)人死于糖尿病或其并發(fā)癥，占全死因死亡的11.3%。

2型糖尿病又稱(chēng)非胰島素依賴(lài)型糖尿病，患者數(shù)占患病總數(shù)的90%以上，多為遺傳因素及不良生活方式引起，初期口服藥醫(yī)治有效。中國(guó)當(dāng)前處于糖尿病前期的人數(shù)達(dá)到5億，因此必須盡快行動(dòng)起來(lái)制止患病人數(shù)的持續(xù)增加。盡管現(xiàn)今有許多用于治療的藥，如磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)等，但都具有一定的毒副作用，不宜長(zhǎng)時(shí)間服用[1]。以安全有效的天然藥物（如目前發(fā)現(xiàn)的氧化苦參堿）來(lái)替代是治療2型糖尿病的首選方法。研究表明，黃腐酸類(lèi)物質(zhì)對(duì)保護(hù)胰島β細(xì)胞、促進(jìn)胰島素分泌有一定的影響[2]，可以在一定程度上降低血糖，緩解并發(fā)癥，展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。

1 黃腐酸的組成與2型糖尿病的關(guān)系

腐殖酸（humic acid，HA）是動(dòng)植物遺骸經(jīng)過(guò)微生物及地球化學(xué)作用等一系列過(guò)程積累起來(lái)的一類(lèi)有機(jī)物質(zhì)。黃腐酸（fulvic acid，F(xiàn)A）是腐殖酸類(lèi)物質(zhì)的一種，具有溶解度好、分子量較小、化學(xué)與生物活性較高的特點(diǎn)，組成元素為碳、氫、氧以及少量的氮、硫和磷。黃腐酸包括礦物源黃腐酸和生物質(zhì)黃腐酸，二者的來(lái)源不同：礦物源黃腐酸是以風(fēng)化煤、褐煤、泥炭等礦物為原料，經(jīng)化學(xué)工藝提取或制取的，而生物質(zhì)黃腐酸是以工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的生物質(zhì)副產(chǎn)物為原料，經(jīng)化學(xué)工藝或微生物發(fā)酵工藝而制取的[3]。泥炭處于成煤的初期階段，即植物殘?bào)w腐殖化初期，期間主要是好氧微生物作用。因此，以泥炭為原料的礦物源黃腐酸與生物質(zhì)黃腐酸的形成期較為相似，保存著許多原始的植物組分。相比之下，褐煤和風(fēng)化煤中的黃腐酸具有差異性，生成過(guò)程與厭氧細(xì)菌作用和長(zhǎng)期的地質(zhì)化學(xué)（高溫高壓、風(fēng)化氧化）作用密不可分，伴隨著復(fù)雜的芳香縮合-異構(gòu)過(guò)程。黃腐酸豐富的組成和獨(dú)特的結(jié)構(gòu)是糖尿病治療的重要基礎(chǔ)。

1.1 黃腐酸的多官能團(tuán)結(jié)構(gòu)

對(duì)于黃腐酸分子的結(jié)構(gòu)，很多學(xué)者進(jìn)行了分析。相關(guān)研究[4]用傅里葉紅外光譜等對(duì)黃腐酸結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)FA分子主要包含芳香核與核外側(cè)鏈，芳香碳約占54%；脂肪碳約占46%，存在形式大多為含氧的五元或六元環(huán)。曹可心等[5]研究發(fā)現(xiàn)FA 的紫外光吸收隨總碳量、分子量、芳環(huán)碳與脂肪族碳的比值的增大而增大。

從一系列研究中可知，黃腐酸分子主要構(gòu)造是苯環(huán)、稠苯環(huán)和多種雜環(huán)，且有諸多活性官能團(tuán)。有極強(qiáng)的離子交換性及絡(luò)合性，親水性強(qiáng)，易溶于水、酸、堿和有機(jī)溶劑。另外，研究發(fā)現(xiàn)黃腐酸具有藥物靶向性，如與阿司匹林絡(luò)合能提高阿司匹林的穩(wěn)定性。黃腐酸可與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合實(shí)現(xiàn)靶向載運(yùn)，改變轉(zhuǎn)鐵蛋白的空間構(gòu)象。這為制備轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)黃腐酸的靶向載藥體系提供了依據(jù)[6]。

1.2 黃腐酸與非水溶性纖維

非水溶性纖維是不溶于水的膳食纖維，纖維素、半纖維素和木質(zhì)素是三種最主要的非水溶性纖維。木質(zhì)素是黃腐酸前體，含有酚羥基等活性基團(tuán)，在植物降解時(shí)，部分木質(zhì)素會(huì)氧化成腐植酸，并在微生物作用下縮合生成更大的分子。熱解氣相色譜-質(zhì)譜表明HA的芳香衍生物主要為苯二羧酸二甲基酯，由木質(zhì)素側(cè)鏈經(jīng)微生物降解生成。有研究[7]認(rèn)為除木質(zhì)素自身生成腐植酸之外，纖維素、半纖維素能夠先被分解為丙糖，然后進(jìn)一步氧化成丙酮酸，最后與氨基酸和酚類(lèi)共同縮合成為黃腐酸。

研究表明，不溶性膳食纖維的攝入量與糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，攝入足量的膳食纖維可以使外周胰島素的敏感性顯著增強(qiáng)[8]。另外，麥麩中的不溶性膳食纖維可以明顯降低健康人的餐后血糖。黃腐酸與非水溶性纖維的關(guān)系密不可分，這也為其降血糖的機(jī)制指明了依據(jù)。

1.3 黃腐酸中的多酚類(lèi)物質(zhì)

黃腐酸主要是植物殘?bào)w在復(fù)雜的生化作用下分解-合成的天然大分子聚合物。酚類(lèi)化合物是參與形成腐殖質(zhì)占比最高的組分之一，與木質(zhì)素緊密結(jié)合，天然存在于植物表皮中。酚類(lèi)化合物的抗氧化能力對(duì)預(yù)防糖尿病具有明顯效果。實(shí)驗(yàn)表明，植物多酚可以通過(guò)抑制碳水化合物水解酶來(lái)抑制淀粉的水解，減慢葡萄糖的釋放與吸收，從而達(dá)到控制血糖的目的[9]。

生物質(zhì)黃腐酸仍然保存著大量的原始植物成分（纖維素、半纖維素、木質(zhì)素、單寧質(zhì)、蛋白質(zhì)等），多酚物質(zhì)含量高，因而推測(cè)其與降低血糖濃度有關(guān)。

1.4 黃腐酸與茶褐素的類(lèi)比

茶褐素（TB）是從熟茶中提取的純天然褐色高聚物，可以降低糖尿病患者的空腹血糖值和糖基化血紅蛋白含量[10]。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)黃腐酸在生理活性上與茶色素存在一定的相似性，這為黃腐酸能夠用于治療糖尿病增添了依據(jù)。

1.4.1 黃腐酸與茶褐素的形成過(guò)程 茶褐素是茶葉在發(fā)酵過(guò)程中，茶多酚等在濕熱、微生物作用下發(fā)生一系列復(fù)雜的化學(xué)變化及微生物變化而大量形成的。張?jiān)铺斓萚11]推測(cè)其具體形成為兒茶素先氧化為鄰醌，鄰醌再通過(guò)氧化、聚合、耦合作用形成茶褐素，這個(gè)過(guò)程常伴隨著多糖蛋白絡(luò)合物與茶褐素絡(luò)合形成復(fù)雜高聚混合物。黃腐酸主要是植物殘?bào)w在一定自然作用下分解-合成的天然大分子聚合物，組成主要是木質(zhì)素和多酚類(lèi)物質(zhì)，此外還有纖維素、半纖維素、淀粉、單寧、蛋白質(zhì)等。可以看出形成茶褐素及黃腐酸的前體物質(zhì)都含有大量的植物多酚以及其他類(lèi)似物質(zhì)，形成過(guò)程雖然復(fù)雜，但都與微生物發(fā)酵密不可分。

1.4.2 黃腐酸與茶褐素的結(jié)構(gòu) 從結(jié)構(gòu)上來(lái)看，李寶才等[12]提出黃腐酸與普洱茶中的茶褐素存在相似性。茶色素和黃腐酸都是一類(lèi)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、分子量分布不均勻的天然有機(jī)物質(zhì)，皆是含有酚羥基、醇羥基、羰基（或醌基）、羧基等多種活性官能團(tuán)的生物體降解、氧化產(chǎn)物。二者母核是都六元碳環(huán)的苯或醌式結(jié)構(gòu)，其生物活性及藥理作用是由單一活性中心或多種基團(tuán)相結(jié)合、共同作用的成果。由此可推斷，黃腐酸在生理活性與糖尿病治療功效上與茶色素有一定的相似性。

2 黃腐酸治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的研究

目前很多學(xué)者對(duì)于黃腐酸類(lèi)物質(zhì)的降糖性進(jìn)行了研究，并取得了一些成果。

2.1 黃腐酸對(duì)于治療2型糖尿病的作用

楊光燃等[13]研究了風(fēng)化煤黃腐酸鈉對(duì)糖尿病鼠神經(jīng)功能和神經(jīng)山梨醇的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，風(fēng)化煤黃腐酸鈉可以改變神經(jīng)山梨醇并減輕糖尿病時(shí)的痛閾。

何靜等[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃腐酸、黃腐酸鈉均顯著降低小鼠體內(nèi)的血糖含量，增加小鼠的口服糖耐量，顯示黃腐酸和黃腐酸鈉有降血糖的作用，并且不同劑量、不同產(chǎn)地樣品影響程度有差異。推測(cè)其是由激活己糖激酶等酶的活性，促進(jìn)糖的氧化、代謝及轉(zhuǎn)化來(lái)促成快速降血糖的效果。

李月梅[15]給小鼠體內(nèi)注射四氧嘧啶，建造2型糖尿病的模型，研究黃腐酸鈉和腐植酸鈉對(duì)其血糖值的影響。結(jié)果證實(shí)，尋甸黃腐酸鈉、尋甸腐植酸鈉以及峨山腐植酸鈉都可以不同程度地使血糖濃度降低、糖耐量增高。推測(cè)這一結(jié)果是由于黃腐酸鈉和腐植酸鈉對(duì)氧化酶進(jìn)行調(diào)節(jié)，促進(jìn)了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和周?chē)M織、靶器官對(duì)糖的利用。

2.2 黃腐酸對(duì)于2型糖尿病并發(fā)癥的作用

研究發(fā)現(xiàn)黃腐酸及其鹽類(lèi)物質(zhì)可以抑制糖尿病并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、末梢神經(jīng)炎等。

楊光燃等[16]對(duì)神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管管腔變形、神經(jīng)血流減弱的糖尿病鼠模型予以黃腐酸鈉治療后，相比于未治療組，黃腐酸鈉治療組的神經(jīng)纖維的數(shù)量、神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)改變程度均明顯減弱，證實(shí)了黃腐酸鈉對(duì)于緩解糖尿病、減緩周?chē)窠?jīng)病變患者的疼痛有明顯作用。同時(shí)提示黃腐酸鈉改善實(shí)驗(yàn)性糖尿病神經(jīng)纖維變性也許與神經(jīng)內(nèi)膜微循環(huán)的改善有聯(lián)系。

袁明霞等[17]發(fā)現(xiàn)用鞏義風(fēng)化煤黃腐酸鈉治療的糖尿病鼠視網(wǎng)膜組織超微結(jié)構(gòu)改善明顯，證明黃腐酸鈉對(duì)于糖尿病視網(wǎng)膜病變有一定程度的抑制性。該結(jié)果是因?yàn)辄S腐酸鈉維持了血漿t-PA與PAI-1之間的動(dòng)態(tài)平衡、改善了纖溶活性。

袁明霞[18]通過(guò)觀察不同濃度的高糖環(huán)境對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的胞間黏附分子（ICAM-1）表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)黃腐酸鈉能夠抑制高糖誘導(dǎo)的ICAM-1過(guò)多表達(dá)，對(duì)糖尿病血管病變有積極的干預(yù)作用。

宋美利等[19]經(jīng)過(guò)臨床療效證實(shí)，將胰島素與腐植酸鈉聯(lián)合用藥，糖尿病足潰瘍的醫(yī)治時(shí)間縮短，療效增強(qiáng)。

3 黃腐酸降糖相關(guān)產(chǎn)品的應(yīng)用前景展望

3.1 藥品及醫(yī)藥載體

黃腐酸是一種組成豐富、分布廣的天然資源。黃腐酸藥物的出現(xiàn)，可替代現(xiàn)在一些對(duì)人體有毒副作用的藥物，在醫(yī)藥領(lǐng)域前景廣闊。腐植酸（烏金）在《本草綱目》中就已有藥用的記錄。賈曉佩等[20]用黃腐酸鈉藥浴治療2型糖尿病和末梢神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥取得了良好的效果，證實(shí)中藥提取的黃病酸鈉可以初步抑制實(shí)驗(yàn)性糖尿病視網(wǎng)膜病變及初期的腎臟病變。

由于天然藥物成分復(fù)雜、劑型多樣，目前對(duì)大多天然降糖藥物藥效的研究都只停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。國(guó)家鼓勵(lì)完善符合中藥特點(diǎn)的技術(shù)評(píng)價(jià)體系，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新。近年來(lái)，中藥微生態(tài)學(xué)研究了中藥對(duì)人體腸道菌群的調(diào)控效應(yīng)及人體微生物對(duì)中藥成分的生物轉(zhuǎn)化代謝機(jī)理。有研究證實(shí)黃連素通過(guò)腸道菌群發(fā)揮降血糖作用，否定了以往藥理學(xué)中“沒(méi)有入血的藥物沒(méi)有生物效應(yīng)”的說(shuō)法[21]，這是黃腐酸作為降糖藥物研究的一個(gè)很好的突破點(diǎn)?！吨腥A人民共和國(guó)藥品管理法》中明確規(guī)定，藥品管理應(yīng)當(dāng)建立嚴(yán)格的監(jiān)管制度，全面提升質(zhì)量，保障用藥安全、有效、可及。目前很多的黃腐酸藥品還是院內(nèi)制劑，這些條款從法律層面為中藥新藥提供了由院內(nèi)制劑轉(zhuǎn)向上市流通的有效捷徑。

3.2 降糖保健食品

研究表明，40%～80%的 2型糖尿病患者僅靠控制飲食即可達(dá)到醫(yī)治效果，因而我們要加大對(duì)糖尿病飲食治療的重視。目前，一些研究者已研制出了黃腐酸類(lèi)降糖保健飲品。目前已有天然黃腐酸及中藥提取物制成的天然黃腐酸復(fù)合保健飲料，具備降低血糖血脂等保健功能[22]。李寶才等[23]研制了一款黃腐酸或黃腐酸鈉保健品口服溶液，可以明顯降低2型糖尿患者體內(nèi)血糖量，增加其口服糖耐量。另有含黃腐酸的固體速溶茶的出現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)防治糖尿病、降低血脂等功能。近年來(lái)，美國(guó)一款功能飲料，主要成分是黃腐酸加多種礦物質(zhì)元素，具有排毒等效果[24]。由此可見(jiàn)，黃腐酸降糖保健飲料具有很好的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景。另外，對(duì)黃腐酸營(yíng)養(yǎng)元素化合物相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、保健品等的研發(fā)，也能成為黃腐酸保健食品研發(fā)及上市的一個(gè)好的突破點(diǎn)。

4 結(jié)論

黃腐酸是純天然、組成豐富的物質(zhì)，擁有獨(dú)特的藥理活性，可以刺激巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞增殖成熟，對(duì)2型糖尿病及其并發(fā)癥有治療和改善的功能；但是其復(fù)雜的成分難于準(zhǔn)確表征、化學(xué)組成的神秘性為藥品及保健品的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了一定的困難。對(duì)于黃腐酸藥物研究需要建立符合其特點(diǎn)的研究方法，基于中藥微生態(tài)學(xué)，創(chuàng)建人體不同慢性病與微生態(tài)不同狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫(kù)，將現(xiàn)代技術(shù)和微生態(tài)理論與中藥微生態(tài)的研究相結(jié)合，深入研究復(fù)雜成分的在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化，提高新藥研發(fā)效率。另外，加大對(duì)藥品注冊(cè)的重視可為新藥研發(fā)與上市提供有力的保障。當(dāng)前已有一些試劑公司生產(chǎn)的黃腐酸拿到了美國(guó)FDA批號(hào)，如阿拉丁（Aladdin），這為黃腐酸在醫(yī)學(xué)上的離體、在體實(shí)驗(yàn)，甚至細(xì)胞及分子水平上的藥理研究減少了障礙[25]。開(kāi)發(fā)黃腐酸醫(yī)藥產(chǎn)品要穩(wěn)中求進(jìn)，從簡(jiǎn)單到復(fù)雜，從功效食品到外用藥，再到內(nèi)服藥、針劑，立足于現(xiàn)代科學(xué)方法，立足于臨床，使黃腐酸類(lèi)天然醫(yī)藥、保健品得到更加廣泛的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。