劉瑞花 劉曉婷 尚偉 李文茹 張巧霞 張晟

隨著生活方式和飲食習(xí)慣西化以及人口老齡化進(jìn)程加快，我國心血管疾病發(fā)病率逐年升高，已成為威脅公眾健康的頭號殺手?，F(xiàn)代社會生活節(jié)奏增快，競爭壓力加大，精神心理問題日益凸顯。越來越多的證據(jù)表明，精神心理障礙與心血管疾病聯(lián)系密切，互為因果。據(jù)統(tǒng)計，心血管疾病與精神心理問題共病在門診患者中約占15%～30%，在因心臟急癥住院的患者中可高達(dá)60%～75%，其中以伴發(fā)焦慮、抑郁或焦慮合并抑郁最為多見[1]。2014年一項涵蓋我國5個城市共14家三級甲等綜合醫(yī)院心內(nèi)科門診的調(diào)查顯示，就診患者中抑郁和(或)焦慮障礙的現(xiàn)患病率和終生患病率為14.37%和17.00%[2]。研究表明，焦慮抑郁是冠心病和心力衰竭等發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素[2]。合并焦慮抑郁的患者治療依從性差，急性心血管事件發(fā)生率和死亡率高，預(yù)后不良。近年來，隨著生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式的確立，心血管內(nèi)科醫(yī)生亟需提高識別和處理精神心理障礙的能力，充分關(guān)注患者的心理健康。在心理干預(yù)的基礎(chǔ)上應(yīng)用抗焦慮抑郁藥物治療可有效改善雙心患者的臨床預(yù)后和生存質(zhì)量。氟哌噻噸美利曲辛片(商品名黛力新)適用于輕中度焦慮抑郁癥人群，在臨床中廣泛被應(yīng)用，本文圍繞黛力新的藥理學(xué)特征及其在心血管疾病患者中的應(yīng)用展開討論。

1 焦慮抑郁與心血管疾病的關(guān)系

上溯到古代，我國最早的醫(yī)學(xué)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就提出了心具有“主血脈”和“主神明”雙重生理功能，并且認(rèn)識到情志異?？梢詫?dǎo)致軀體癥狀，如“悲哀憂愁則心動，心動則五臟六腑皆搖”。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，以焦慮、抑郁為代表的精神心理障礙是心血管疾病的高危因素和不良預(yù)后因子，它一方面使患者治療依從性降低，養(yǎng)成不健康的生活方式(如吸煙、酗酒、不合理膳食、缺乏運動等)，另一方面通過多種病理生理學(xué)機制參與疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，例如：(1)下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活，交感神經(jīng)張力增高，兒茶酚胺分泌增加；(2)心率變異性降低，心臟性猝死風(fēng)險增加；(3)內(nèi)源性炎性因子(如C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子-α、細(xì)胞間質(zhì)粘附分子-1等)釋放；(4)血小板活化聚集和高凝狀態(tài)(血漿血小板因子4、β-血小板球蛋白和纖維蛋白原水平升高)；(5)血管內(nèi)皮功能障礙；(6)脂質(zhì)氧化應(yīng)激損傷等[3,4]。1995年胡大一教授率先引入“雙心醫(yī)學(xué)(psychocardiology)”的理念。雙心醫(yī)學(xué)是一門由心血管醫(yī)學(xué)與心理醫(yī)學(xué)交叉形成的綜合性學(xué)科，主要研究精神心理疾病與心血管疾病的關(guān)系。精神心理障礙在我國心血管疾病人群中有很高的發(fā)病率，但識別率、診斷率、治療較低，并且有復(fù)雜化、隱匿性的特點。因此作為心內(nèi)科臨床醫(yī)生，應(yīng)該既懂“心臟”又懂“心理”，認(rèn)識和掌握雙心疾病。

雙心疾病主要有以下幾種表現(xiàn)形式：(1)單純的精神心理障礙表現(xiàn)酷似心血管疾病，如驚恐發(fā)作常以胸悶、氣短、心悸等為主要癥狀，極易被誤診為急性冠狀動脈綜合征或急性左心衰竭，患者往往經(jīng)系統(tǒng)檢查后未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性心臟病證據(jù)或僅為輕度異常，與臨床表現(xiàn)不相符；(2)精神心理因素誘發(fā)的心血管疾病，如應(yīng)激性心肌病(又稱Tako-Tsubo心肌病)、心理應(yīng)激性心肌缺血(mental stress-induced myocardial ischemia，MSIMI)等；(3)心血管疾病繼發(fā)精神心理障礙，如心力衰竭終末期患者反復(fù)就醫(yī)，經(jīng)濟負(fù)擔(dān)重，生活質(zhì)量差，容易繼發(fā)焦慮、抑郁等精神心理問題；(4)心血管疾病合并精神心理障礙，如成功接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)、冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)或心臟永久起搏器植入術(shù)后患者軀體癥狀未見緩解甚至加重，應(yīng)警惕其是否合并焦慮、抑郁等心理問題。目前精神心理障礙尚無明確的特異性實驗室檢測手段，雙心疾病的識別和診斷主要依靠臨床經(jīng)驗，而我國患者對心理問題較為避諱，因此專家共識建議非精神科專業(yè)醫(yī)生可以通過“三問法”、“90秒4問題詢問法”、患者健康問卷抑郁量表(PHQ)等簡易方法快速篩查焦慮抑郁癥狀，避免延誤診治[3,5,6]。

2 黛力新的藥理學(xué)特征

2.1 藥理作用 黛力新由丹麥靈北制藥公司生產(chǎn)，是包含小劑量的氟哌噻噸和美利曲辛兩種活性成分的復(fù)方制劑，具有抗焦慮、抗抑郁、興奮的特性。氟哌噻噸屬于硫雜蒽類抗精神病藥，大劑量時阻斷突觸后膜的多巴胺受體，起抗精神病作用；而小劑量時主要作用于突觸前膜多巴胺自身調(diào)節(jié)受體，促進(jìn)多巴胺的合成和釋放，使突觸間隙中多巴胺的含量增加。美利曲辛屬于三環(huán)類雙相抗抑郁藥，可以抑制突觸前膜對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取作用，提高突觸間隙去甲腎上腺素和5-羥色胺的含量[7,8]。

2.2 適應(yīng)癥 黛力新適用于輕中度焦慮抑郁、神經(jīng)衰弱、心因性抑郁、抑郁性神經(jīng)官能癥、隱匿性抑郁、心身疾病伴焦慮和情感淡漠、更年期抑郁、嗜酒及藥癮者的焦躁不安及抑郁。

2.3 用法用量 黛力新用法通常為2片/d，早晨及中午各1片，嚴(yán)重病例早晨劑量可加至2片，老年患者早晨服1片即可，有時半片也能達(dá)到治療效果。維持量通常1片/d，早晨口服。對失眠或嚴(yán)重不安的病例，建議減少服藥量或在急性期加服輕度鎮(zhèn)靜劑[5]。

2.4 藥代動力學(xué) 黛力新的口服血藥濃度達(dá)峰時間約為4～5 h。相較于新型抗焦慮抑郁藥物，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)，黛力新起效迅速，約3～5 d起效。

2.5 不良反應(yīng) 氟哌噻噸可削弱美利曲辛的抗膽堿能不良反應(yīng)，美利曲辛可以對抗氟哌噻噸過量引起的錐體外系癥狀，兩種成分在不良反應(yīng)方面相互拮抗，因此該藥不良反應(yīng)較少見。相對常見的不良反應(yīng)有失眠、頭暈、震顫、口干、便秘、視覺調(diào)節(jié)障礙等，個別報道有致肝功能損傷、尿潴留、緩慢性心律失常、急性肌張力障礙、譫妄的病例，長期應(yīng)用有導(dǎo)致不可逆的遲發(fā)性運動障礙的風(fēng)險[9]。黛力新停藥時應(yīng)逐步緩慢減量，以避免發(fā)生嚴(yán)重的停藥反應(yīng)[9]。

3 黛力新在心血管疾病中的應(yīng)用

臨床中焦慮抑郁與心血管疾病共病較為普遍。據(jù)調(diào)查，在冠心病和高血壓人群中，抑郁障礙患病率分別為9.2%和4.9%，焦慮障礙患病率分別為45.8%和47.2%[2]。在心血管內(nèi)科等非精神科專業(yè)，患者焦慮抑郁障礙程度較輕，而黛力新治療譜廣，對焦慮、抑郁均有效果，并且無精神類藥物處方權(quán)的限制，因此受到臨床醫(yī)師的青睞。大量小樣本單中心臨床研究充分肯定了黛力新對于伴發(fā)焦慮抑郁的心血管病患者兼具有效性和安全性，但尚缺乏大規(guī)模臨床試驗的支持，有待相關(guān)研究的跟進(jìn)[2]。

3.1 冠心病 焦慮抑郁與冠心病緊密相關(guān)。據(jù)調(diào)查，抑郁癥在急性心肌梗死患者中的發(fā)生率是普通人群的3倍，在不穩(wěn)定型心絞痛、PCI、GABG患者中發(fā)生率與之近似[3]。心肌梗死住院患者中約15%～20%符合重性抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，尤其是年輕女性患者[3]。諸多研究證實抑郁可誘發(fā)冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成，是冠心病患病和死亡的強烈預(yù)測因子[10]。初始抑郁嚴(yán)重程度與心肌梗死遠(yuǎn)期死亡率之間存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，共識指出抑郁至少可使心肌梗死后的心血管事件風(fēng)險增加1倍[10]。鑒于此，2008年美國心臟協(xié)會(AHA)發(fā)表聲明建議對冠心病患者常規(guī)進(jìn)行抑郁癥的篩查[3]，并將抑郁癥列為與肥胖、高血壓、糖尿病、吸煙同等地位的冠心病危險因素[10]。與抑郁相比，一項薈萃分析顯示焦慮與冠心病死亡率的關(guān)聯(lián)性較弱(OR=1.21,95%CI 1.06～1.39,P=0.006)，且僅增加了穩(wěn)定性冠心病而非急性冠狀動脈綜合征患者預(yù)后不良的風(fēng)險[11]。臨床研究表明黛力新在冠心病共病焦慮抑郁患者中應(yīng)用取得了一定輔助治療效果。Cai等[12]選取126例合并焦慮或抑郁的不穩(wěn)定性心絞痛患者研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合黛力新(1或2片/d)可使患者焦慮和抑郁癥狀減輕，心絞痛療效改善，短期惡性心血管事件發(fā)生率明顯降低(P<0.05)。Liu等[13]將170例伴發(fā)抑郁癥的老年不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機分為4組，分別給予圣約翰草(300 mg，3次/d)、黛力新(1片/d)、心理干預(yù)及谷維素對照治療12周，與對照組相比治療組可顯著緩解抑郁癥狀、降低心絞痛分級(P<0.001)，使心絞痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間和發(fā)作時心電圖ST-T壓低明顯改善(P<0.01)，但組間比較黛力新和心理干預(yù)療效遜于圣約翰草提取物(P<0.05)。朱俊等[14]發(fā)現(xiàn)黛力新能夠有效改善急性心肌梗死合并情感障礙患者的焦慮抑郁癥狀及心功能，其可能機制與下調(diào)血清內(nèi)皮素-1、人纖溶酶原激活物抑制因子-1、超敏C-反應(yīng)蛋白、血管緊張素Ⅱ水平有關(guān)。此外，PCI或CABG術(shù)后的患者也是焦慮抑郁的高發(fā)人群，黛力新有助于緩解其負(fù)性情緒，促進(jìn)術(shù)后康復(fù)，提高生活質(zhì)量和預(yù)后。研究顯示黛力新抗焦慮抑郁治療還可以改善冠狀動脈微血管病變和冠狀動脈痙攣。王琳等[15]觀察發(fā)現(xiàn)黛力新(2片/d)聯(lián)合鹽酸地爾硫卓(30 mg,3次/d)治療組圍絕經(jīng)期心臟X綜合征4周后總有效率顯著優(yōu)于鹽酸地爾硫卓(30 mg，3次/d)單藥治療組(87.50% vs.61.29%,P<0.05)，且顯著減輕患者焦慮、抑郁等負(fù)性情緒以及軀體化癥狀(P<0.01)。喬瑞峰等[16]報道了黛力新輔助治療變異性心絞痛合并焦慮抑郁的病例，患者接受常規(guī)抗栓、降脂及解除冠脈痙攣治療后仍有心絞痛發(fā)作，考慮變異性心絞痛為焦慮抑郁誘發(fā)，通過加用黛力新后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

值得注意的是，由于三環(huán)類抗抑郁藥具有心血管毒性，可導(dǎo)致QT間期延長和惡性心律失常風(fēng)險，黛力新說明書不推薦將其用于心肌梗死的恢復(fù)早期、各種程度的心臟傳導(dǎo)阻滯或心律失常及冠狀動脈缺血的患者。歐美指南及我國《在心血管科就診患者的心理處方中國專家共識》均建議對于伴發(fā)焦慮抑郁的冠心病患者首選安全性更高、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更充分的SSRI治療[3,5]。然而三環(huán)類抗抑郁藥對QT間期延長作用呈劑量依賴性，黛力新中美利曲辛含量僅是單用劑量的1/10～1/5，弱化了心血管不良反應(yīng)。另有研究顯示，黛力新可顯著降低急性冠脈綜合征患者的QT離散度，改善心電穩(wěn)定性，減少室性心律失常發(fā)生率[17]。因此，在對冠心病患者使用黛力新前臨床醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險獲益，用藥前注意糾正低鉀、低鎂血癥，盡可能停用其他延長QT間期的藥物，用藥期間注意監(jiān)測患者心率、心律、血壓及心電圖變化[18]。

3.2 心力衰竭 心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，為各種心臟疾病的終末階段，其5年生存率與惡性腫瘤相仿。由于心力衰竭患者死亡率和再住院率高，臨床結(jié)局不良，患者容易出現(xiàn)焦慮抑郁等負(fù)性情緒。并且有報道指出β受體阻滯劑、噻嗪類利尿劑等抗心力衰竭藥物可能增加抑郁癥風(fēng)險[19]。反而言之，焦慮抑郁也是心力衰竭的誘因之一，可使交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活，導(dǎo)致外周血管阻力增加、腎性鈉水潴留，使心臟前后負(fù)荷加重，另外兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、醛固酮等過度分泌直接促使心肌細(xì)胞凋亡、心室重構(gòu)，進(jìn)一步加重心力衰竭，造成惡性循環(huán)[20]。國外研究顯示，抑郁是心力衰竭患者全因死亡的重要獨立預(yù)測因素(HR=1.57,95%CI 1.30～1.89,P<0.001)，而焦慮對心力衰竭患者死亡率的影響較弱(HR=1.02,95%CI 1.00～1.04,P<0.05)[21]。我國一項薈萃分析顯示，心力衰竭患者抑郁與焦慮的發(fā)病率均為40.1%，且心功能級別與抑郁的發(fā)生呈正向關(guān)系，亞組分析發(fā)現(xiàn)，心力衰竭伴抑郁焦慮患者的死亡率顯著增加，對抑郁焦慮干預(yù)有助于降低死亡率及再入院率[22]。Han等[23]的臨床研究證實，對繼發(fā)于心臟瓣膜病的心力衰竭且合并焦慮抑郁的患者，黛力新聯(lián)合基本抗心力衰竭藥物可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，2周后患者漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)評分明顯低于治療前，心功能參數(shù)顯著改善。羅康華等[24]對106例慢性心力衰竭伴抑郁癥患者研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以黛力新2片/d，連服2周后可緩解其精神癥狀，顯著降低左心室Tei指數(shù)(0.68±0.24 vs.0.42±0.10,P<0.01)和血清腦鈉肽水平[(580±47)ng/L vs.(181±11)ng/L,P<0.01]，早期改善心功能及預(yù)后，且不增加不良反應(yīng)。黃鶯等[25]對慢性心力衰竭患者隨訪6個月，發(fā)現(xiàn)黛力新有助于改善其短期生活質(zhì)量，主要體現(xiàn)在生理機能、生理職能、情感職能和精神健康方面。由此可見，黛力新通過減輕焦慮抑郁等負(fù)性情緒對心血管系統(tǒng)的影響，可有效改善心力衰竭患者的心功能和近期預(yù)后。

3.3 高血壓 原發(fā)性高血壓是經(jīng)典的心身疾病。薈萃分析顯示焦慮(HR=1.55;95%CI 1.24～1.94,P<0.001)和抑郁(RR=1.42; 95% CI 1.09～1.86,P=0.009)是高血壓發(fā)病的獨立危險因素[26,27]，其機制可能與引發(fā)交感神經(jīng)和RAAS系統(tǒng)亢進(jìn)、下丘腦-垂體-腎上腺軸激活、水鹽代謝紊亂、淋巴細(xì)胞β腎上腺素受體密度下調(diào)等有關(guān)。研究表明焦慮抑郁加重患者血壓負(fù)荷，使難治性高血壓比例增加，而抗焦慮抑郁治療往往有效[27]。黃慧等[28]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合黛力新和小劑量達(dá)體朗有助于提高老年高血壓伴焦慮抑郁患者的降壓效果。杜勤等[29,30]研究證實在常規(guī)劑量氨氯地平基礎(chǔ)上加用黛力新(1片/d)可明顯增加伴有焦慮障礙的老年高血壓患者的降壓有效率(89.47% vs.67.65%,P<0.01),改善HAMA評分(7.92±2.36 vs.22.88±3.06,P<0.01)，并使血漿NO水平明顯升高，血漿內(nèi)皮素和血栓素B2水平以及左心室重量指數(shù)顯著下降，提示黛力新在協(xié)助降壓的同時還有助于減輕血管內(nèi)皮損傷、逆轉(zhuǎn)左心室肥厚。24 h動態(tài)血壓監(jiān)測顯示焦慮障礙可同時升高清晨和夜間血壓，且以夜間血壓升高更明顯，晝夜節(jié)律曲線非杓型增加[31]。曾哲等[32]研究發(fā)現(xiàn)夜間服用長效鈣拮抗劑苯磺酸氨氯地平的同時聯(lián)合黛力新(1片/d)對非杓型高血壓合并焦慮癥患者的降壓效果更好，可糾正患者的夜間血壓高負(fù)荷，恢復(fù)血壓形態(tài)，提高晝夜血壓達(dá)標(biāo)率，進(jìn)而預(yù)防靶器官損害和臨床并發(fā)癥發(fā)生。圍絕經(jīng)期高血壓是生理和心理因素共同促使高血壓形成的典型代表。圍絕經(jīng)期女性雌激素水平變化誘發(fā)血壓升高，其血壓波動性大，一般降壓藥物難以達(dá)到預(yù)期治療效果，而且患者常伴有激動易怒、焦慮、抑郁等精神神經(jīng)癥狀。周伯榮等[33]研究認(rèn)為黛力新(1片/d)協(xié)同常規(guī)降壓藥物治療更年期女性高血壓病效果顯著，可以明顯提高血壓控制率(86.8% vs.59.4%,P<0.01)、減少降壓藥物的數(shù)量(1.8±0.6 vs.3.5±0.6,P<0.01)、提前顯效時間，同時還可以緩解患者的焦慮、抑郁及軀體化癥狀。白大衣效應(yīng)是指患者診室血壓明顯高于家庭自測血壓或24 h動態(tài)血壓的現(xiàn)象，既可以發(fā)生于血壓正常的人群即所謂白大衣性高血壓，也可以發(fā)生于原發(fā)性高血壓患者，通常伴有焦慮傾向。陳輝等[34]報道黛力新(1片/d)聯(lián)合苯磺酸氨氯地平能有效緩解原發(fā)性高血壓患者的白大衣效應(yīng)，改善血壓晝夜節(jié)律。王倩等[35]研究結(jié)果顯示以黛力新和常規(guī)降壓藥治療女性高血壓伴焦慮抑郁癥患者，有助于提高降壓效果，改善其負(fù)性情緒和生活質(zhì)量?？梢娦┝亏炝π掠兄诜潘删o張和焦慮情緒，克服負(fù)性心理，對提高降壓療效輔助作用明顯，值得臨床推廣應(yīng)用。

3.4 心律失常 無器質(zhì)性心臟病的室性早搏是常見的心律失常，患者多有精神緊張、焦慮等誘因，常規(guī)抗心律失常藥物對于伴隨的心悸、胸悶、乏力、頭暈等軀體癥狀治療效果差。鄭子龍等[36]研究發(fā)現(xiàn)美托洛爾聯(lián)合黛力新優(yōu)于美托洛爾單藥治療效果，臨床癥狀改善更為明顯，安全性更高。朱玲軍等[37]研究顯示黛力新聯(lián)合乙嗎噻嗪可提高右心室流出道起源的特發(fā)性室性早搏的治療效果，且治療期間未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。心房顫動也是焦慮抑郁的易患人群，何慧等[38]研究證實黛力新較氟哌噻噸可明顯降低更年期心房顫動合并腸易激綜合征患者的HAMA和HAMD評分，減少心房顫動發(fā)作次數(shù)和消化系統(tǒng)癥狀，并減少不良反應(yīng)。此外，心內(nèi)電生理檢查和射頻消融術(shù)前焦慮抑郁發(fā)生率明顯增加，歐陽星文等[39]研究發(fā)現(xiàn)射頻消融圍術(shù)期聯(lián)合黛力新治療可明顯改善快速心律失?；颊呓箲]、抑郁狀態(tài)，提高其心功能和生活質(zhì)量。但是由于美利曲辛阻斷Na+通道，可引起或加重心臟傳導(dǎo)阻滯，故黛力新禁用于傳導(dǎo)阻滯患者。有文獻(xiàn)報道老年人長期服用黛力新(2片/d)可抑制竇房結(jié)自律功能及房室結(jié)傳導(dǎo)，導(dǎo)致緩慢性心律失常[40]。

盡管受到SSRI等新型抗抑郁藥的挑戰(zhàn)，黛力新在心理處方藥物中仍占有重要地位。黛力新起效快、治療譜廣、較為安全可靠、順應(yīng)性好，適合于伴發(fā)輕中度焦慮抑郁障礙的心血管疾病患者，可有效改善患者臨床預(yù)后，提高生存質(zhì)量。期待黛力新獲得更多臨床研究證據(jù)，在雙心疾病領(lǐng)域開辟新天地。