呂曉丹 張慶

不明原因的血小板減少癥是臨床常見(jiàn)的問(wèn)題,而藥源性血小板降低通常為住院患者不明原因血小板減少的主要因素。臨床上發(fā)生血小板減少幾率較高的藥物主要有抗菌藥物、抗凝藥物及抗腫瘤藥物等。對(duì)于重癥肺部感染的患者,血流動(dòng)力學(xué)改變,聯(lián)合應(yīng)用多種抗菌藥物,肝腎負(fù)荷增加,導(dǎo)致體內(nèi)藥物暴露量增加,發(fā)生血小板降低幾率增加。利奈唑胺抗菌活性強(qiáng),可在肺組織保持較高濃度,相對(duì)于其他糖肽類抗菌藥物具有更佳的細(xì)菌清除率,被國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南確定為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的首選藥物。隨著利奈唑胺在臨床應(yīng)用,關(guān)于該藥物引起血小板減少癥報(bào)道逐漸增多。本文就臨床藥師對(duì)1例利奈唑胺高血藥濃度導(dǎo)致血小板降低后通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)進(jìn)行劑量調(diào)整個(gè)體化用藥的方法進(jìn)行探討。

1 臨床資料

患者男,74歲,身高165 cm,體重45 kg,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)16.5 kg/m2,因“反復(fù)咳嗽咳痰7年余,頭痛伴發(fā)熱,寒戰(zhàn)3月”于2018年8月8日入院。3月前患者無(wú)明顯誘因突發(fā)頭部劇烈刀割樣疼痛,疼痛持續(xù)4～5 d,伴腹脹、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、黃疸,體溫峰值39.0℃,3～4 h后可自行退熱。現(xiàn)為進(jìn)一步治療,來(lái)本院就診。既往40年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行闌尾炎手術(shù),否認(rèn)高血壓、糖尿病史,否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史,無(wú)藥物及食物過(guò)敏史。入院查體：體溫37.2℃,脈搏105次/min,呼吸23次/min,血壓108/55 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。雙肺呼吸音減弱,左肺可聞及少許濕啰音。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)16.73×109/L,中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(N%)86.2%,血紅蛋白(HGB)130 g/L,血小板計(jì)數(shù)(PLT)305×109/L,血肌酐(Cr)279 μmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)20 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)40 U/L,白蛋白(ALB)25.4 g/L,總膽紅素(TBIL)59.3 μmol/L,直接膽紅素(DBIL)52.8 μmol/L,間接膽紅素(IBIL)6.5 μmol/L,血漿凝血酶原時(shí)間(PT)13.1 s,活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)37.1 s,C反應(yīng)蛋白(CRP)106.2 mg/L,降鈣素原(PCT)24.13 ng/ml。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)提示：膽總管下段見(jiàn)高密度結(jié)石,以上水平膽總管及肝內(nèi)膽管增寬；雙肺肺氣腫,左肺下葉尖后段及右肺上葉尖段良性小結(jié)節(jié),雙肺門淋巴結(jié)炎癥。入院診斷：發(fā)熱查因,肺部感染,膽囊結(jié)石并感染？慢性阻塞性肺病等。

診療經(jīng)過(guò):入院后給予注射用鹽酸萬(wàn)古霉素(0.5 g,i.v.gtt,q.8 h.)+注射用美羅培南(1g,i.v.gtt,q.8 h.)抗感染治療,艾司奧美拉唑鈉凍干粉針(40 mg,i.v.gtt,q.d.)抑酸治療,氨溴索注射液(30 mg,i.v.gtt,q.12 h.)化痰治療,經(jīng)治療后患者體溫正常,咳嗽咳痰、胸悶等癥狀好轉(zhuǎn),感染指標(biāo)基本正常,8月21日轉(zhuǎn)入肝膽外科,2018年8月23日全身麻醉下經(jīng)腹腔鏡行膽總管切開(kāi)取石T管引流術(shù)、膽囊切除術(shù),予注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉(2.25 g,i.v.gtt,q.12 h.)預(yù)防感染,術(shù)后第3天患者出現(xiàn)心率增快,呼吸困難,血氧飽和度下降,胸片提示：兩肺滲出性病灶,較前明顯進(jìn)展,考慮炎癥,不除外合并肺水腫,雙側(cè)少量胸腔積液。即調(diào)整為注射用美羅培南(1 g,i.v.gtt,q.8 h.)抗感染,術(shù)后第4天患者再次出現(xiàn)呼吸困難,血氧飽和度下降,心率增加,嘴唇發(fā)紺。8月27日轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科,完善實(shí)驗(yàn)檢查(8.27)：WBC 12.6×109/L,N% 90.8%,HGB 116 g/L,PLT 300×109/L,ALB 38 g/L,TBIL 14.9 μmol/L,DBIL 11.7 μmol/L,AST 3U/L,ALT 8 U/L,Cr 301 μmol/L,PT 13.6 s,APTT 27.9 s,感 染 二 項(xiàng)PCT 6.38 ng/ml,CRP 89.8 mg/L。8月25日痰培養(yǎng)為屎腸球菌,對(duì)利奈唑胺及替考拉寧敏感,萬(wàn)古霉素中介。膽汁細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定為大腸埃希菌,多重耐藥,僅對(duì)阿米卡星、多粘菌素及替加環(huán)素敏感,美羅培南最小抑菌濃度(MIC)為8。血培養(yǎng)陰性。

臨床藥師會(huì)診：患者8月8日入院后經(jīng)驗(yàn)性給予萬(wàn)古霉素與美羅培南治療病情好轉(zhuǎn)后行膽囊切除術(shù),術(shù)后繼發(fā)肺部感染,痰培養(yǎng)為萬(wàn)古霉素中介,替考拉寧及利奈唑胺敏感的屎腸球菌,考慮患者腎功能異常,萬(wàn)古霉素及替考拉寧主要經(jīng)腎排泄,且替考拉寧半衰期長(zhǎng),在體內(nèi)達(dá)到有效血藥濃度時(shí)間較長(zhǎng),建議給予利奈唑胺注射液(0.6 g,q.12 h.,i.v.gtt)。此外,膽汁細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定為多重耐藥大腸埃希菌。參考MIC值,臨床藥師建議可予美羅培南,增加藥物的給藥頻次及延長(zhǎng)滴注時(shí)間,并可監(jiān)測(cè)美羅培南的峰濃度、谷濃度進(jìn)行劑量調(diào)整,結(jié)合藥敏同時(shí)聯(lián)合阿米卡星抗感染,臨床醫(yī)生采納藥師建議。給予利奈唑胺注射液(0.6 g,i.v.gtt,q.12 h.)、注射用美羅培南(0.5 g,i.v.gtt,q.8 h.)聯(lián)合阿米卡星(0.4 g,i.v.gtt,q.d.)抗感染治療。同時(shí)予艾司奧美拉唑鈉凍干粉針(40 mg,i.v.gtt,q.d.)抑酸治療,氨溴索注射液(30 mg,i.v.gtt,q.12 h.)化痰治療。用藥第3天(8月29日) WBC 11×109/L,N% 85.6%,HGB 129 g/L,PLT 96×109/L,Cr為261 μmol/L,PCT 3.4 ng/ml,CRP 80.3 mg/L,PT 12.5 s,APTT 30.5 s。用藥第4天(8月30日)：患者體溫正常,神志清楚,WBC 9.23×109/L,N% 78.9%,HGB 118 g/L,PLT 58×109/L,感染二項(xiàng)：PCT 3.12 ng/ml,CRP 65.2 mg/L,Cr 279 μmol/L,胸片提示兩肺滲出性病灶,較前吸收。

2 藥學(xué)干預(yù)

患者轉(zhuǎn)入呼吸科3 d后,癥狀好轉(zhuǎn)同時(shí)復(fù)查感染指標(biāo)較前下降,胸片提示炎性滲出較前吸收,基本可排除感染加重導(dǎo)致血小板降低。臨床藥師認(rèn)為其血小板降低不能排除藥物因素。為明確哪一藥物誘發(fā)血小板減少可能性大,臨床藥師查閱藥物說(shuō)明書,該患者使用的藥物利奈唑胺注射液誘發(fā)血小板減少的發(fā)生率明顯高于其他藥物。通過(guò)檢索中文知網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),藥物誘導(dǎo)的血小板降低報(bào)道：利奈唑胺達(dá)300例、美羅培南6例、奧美拉唑4例,未見(jiàn)阿米卡星和氨溴索相關(guān)的報(bào)道。根據(jù)國(guó)際關(guān)于藥源性血小板降低數(shù)據(jù)分析［1］,該患者住院期間所有應(yīng)用的藥物中利奈唑胺導(dǎo)致血小板降低的發(fā)生率明顯高于其他藥物。臨床藥師建議監(jiān)測(cè)利奈唑胺的谷濃度,根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化用藥。8月31日患者利奈唑胺的血藥濃度為9.05 μg/ml(參考范圍為2～6 μg/ml),結(jié)合患者病情,為控制藥物在安全有效的血藥濃度范圍,醫(yī)生采納藥師建議調(diào)整利奈唑胺為0.6 g,i.v.gtt,q.18 h.。9月3日復(fù)查利奈唑胺的血藥濃度為4.56 μg/ml,血常規(guī)：WBC 8.43×109/L,N% 80.2%,HGB 130 g/L,PLT 119×109/L,Cr 218 μmol/L,PCT 1.14 ng/ml,CRP 20.1 mg/L,胸片提示兩肺滲出性病灶,較前吸收。9月7日復(fù)查血常規(guī)：WBC 8.89×109/L,N% 75.3%,HGB 128 g/L,PLT 233×109/L。9月9日復(fù)查利奈唑胺的血藥濃度為5.02 μg/ml,考慮患者近日出院,為確保該藥物血藥濃度在安全有效范圍,9月13日復(fù)查利奈唑胺血藥濃度為3.49 μg/ml,血常規(guī)WBC 8.43×109/L,N% 78.4%,HGB 123 g/L,PLT 256×109/L,Cr 215 μmol/L,PCT 0.171 ng/ml,CRP 25.08 mg/L。胸片提示兩肺滲出性病灶,較前明顯吸收。9月14日患者病情穩(wěn)定,予出院。

3 討論

3.1 相關(guān)因素分析

3.1.1 血小板減少的因素 PLT＜100×109/L,稱為血小板減少［2］,導(dǎo)致PLT減少的原因包括血小板被破壞過(guò)多、生成減少和分布異常。血小板被破壞過(guò)多的原因包括特發(fā)性血小板減少性紫癜和藥物等免疫因素以及感染、彌散性血管內(nèi)凝血等非免疫性因素。本例患者在入院后20 d內(nèi)血小板為300×109/ L左右,第24天降至50×109/L,疾病因素和藥物因素都應(yīng)予以考慮。

3.1.2 疾病因素 根據(jù)患者入院后相關(guān)檢查結(jié)果,可排除PLT減少是由特發(fā)性血小板減少性紫癜等免疫因素引起,患者膽囊切除術(shù)后可能繼發(fā)膽道感染,同時(shí)合并的肺部感染,這些可能與其血小板減少有關(guān)。目前很多研究認(rèn)為PLT結(jié)合PCT和CRP水平可用于判斷患者感染病情好轉(zhuǎn)與否。該患者血小板進(jìn)行性減少的過(guò)程中,PCT、CRP、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比等感染指標(biāo)好轉(zhuǎn),影像學(xué)胸片提示兩肺炎癥較前吸收,血培養(yǎng)陰性,體溫基本正常,同時(shí)患者凝血功能正常,可排除感染導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血,臨床藥師認(rèn)為感染導(dǎo)致該患者血小板減少的可能性不大［3］。

3.1.3 藥物因素 藥物導(dǎo)致的血小板降低是臨床住院患者不明原因血小板降低最常見(jiàn)的因素。本例患者因術(shù)后肺部感染加重及可能合并術(shù)后膽道感染,應(yīng)用利奈唑胺、美羅培南、阿米卡星等抗感染治療后血小板出現(xiàn)進(jìn)行性下降,PLT由用藥前的316×109/L降至為50×109/L。結(jié)合患者病情,感染好轉(zhuǎn)的同時(shí)血小板仍進(jìn)行性下降,通過(guò)監(jiān)測(cè)利奈唑胺血藥濃度,其藥物血藥濃度偏高,調(diào)整給藥劑量后維持利奈唑胺血藥濃度2～6 μg/ml,其血小板開(kāi)始逐漸恢復(fù)正常［4］。

患者住院期間使用的藥物利奈唑胺、美羅培南、阿米卡星、艾司奧美拉唑鈉及氨溴索中,可能導(dǎo)致血小板降低主要是利奈唑胺和美羅培南,但患者整個(gè)治療過(guò)程中未停用美羅培南,且未進(jìn)行劑量調(diào)整,通過(guò)監(jiān)測(cè)利奈唑胺血藥濃度并通過(guò)調(diào)整其劑量后患者PLT逐漸恢復(fù)正常,因此,臨床藥師推斷該患者血小板減少由利奈唑胺的高血藥濃度引起的可能性更大［5］。

3.2 影響因素分析 目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)于利奈唑胺致血小板減少癥的因素研究認(rèn)為體內(nèi)利奈唑胺的藥物暴露與血小板減少發(fā)生存在相關(guān)性,Tisuji等［6］研究表明隨著患者體內(nèi)利奈唑胺體內(nèi)AUC0-24的增加,PLT下降(r=0.593,P＜0.01)。Dong等［7］評(píng)估利奈唑胺體內(nèi)暴露與PLT之間相關(guān)性研究結(jié)果表明,Cmin≥6.3 mg/L時(shí)血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)＞50%。因此,該患者血小板降低可能與利奈唑胺在體內(nèi)的藥物濃度偏高有關(guān)。通過(guò)測(cè)定利奈唑胺的血藥濃度為9.05 μg/ml,進(jìn)行劑量調(diào)整后患者血小板逐漸恢復(fù)正常,再次復(fù)查PLT為119×109/L,利奈唑胺血藥濃度為4.56 μg/ml。因此,可認(rèn)為該患者血小板降低與利奈唑胺在體內(nèi)血藥濃度偏高相關(guān)。

利奈唑胺作為新型惡唑烷酮類抗菌藥物,對(duì)于耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌具有很好的抗菌活性,但是在臨床應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其血液系統(tǒng)相關(guān)毒性如血小板降低發(fā)生率高,大量的研究提示,利奈唑胺導(dǎo)致血小板減少的發(fā)生率為7.5%～64.7%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于說(shuō)明書描述的2.4%發(fā)生率,尤其在高齡及腎功能不全的患者中發(fā)生率明顯增高。這種藥物毒性與利奈唑胺血清清除率下降,導(dǎo)致血藥濃度增高有關(guān)。研究表明,利奈唑胺的安全有效血藥濃度范圍為2～7 μg/ml,當(dāng)穩(wěn)態(tài)谷血藥濃度＞7.5 μg/ml導(dǎo)致血小板降低的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［8］。Boak等［9］研究也表明,利奈唑胺的谷濃度為8.06 μg/ml時(shí)可抑制50%血小板前體細(xì)胞的合成。根據(jù)利奈唑胺的藥代動(dòng)力學(xué)特征,影響其血藥濃度的因素主要是基礎(chǔ)血小板值、年齡、體重、腎小球?yàn)V過(guò)率及藥物使用療程等［10］。老年患者(年齡＞65歲)組織器官退化,機(jī)體代謝速度減慢,易產(chǎn)生藥物在體內(nèi)的蓄積,導(dǎo)致血藥濃度升高［11］。B.Natsumoto等［12］研究表明,肥胖者體內(nèi)利奈唑胺的非酶促氧化反應(yīng)強(qiáng)于低體重患者,利奈唑胺更快從肥胖者體內(nèi)清除,低體重患者體內(nèi)藥物濃度較高,致血小板減少發(fā)生率高于肥胖的患者。Niwa等［13］的研究表明,當(dāng)患者每日利奈唑胺的使用劑量≥22 mg/kg時(shí)發(fā)生血小板降低的風(fēng)險(xiǎn)將增加。結(jié)合病例患者74歲高齡,BMI 16.5 kg/m2屬低體重,均為導(dǎo)致其體內(nèi)利奈唑胺濃度偏高發(fā)生血小板降低的危險(xiǎn)因素。此外,利奈唑胺30%原型經(jīng)腎排泄,其代謝物氨基乙氧基乙酸和羥乙基甘氨酸主要經(jīng)尿液排泄。研究表明,Cr清除率＜30 ml/min,患者體內(nèi)的藥物暴露量增加,發(fā)生血小板降低的風(fēng)險(xiǎn)更高［14］。Matsumoto等［15］對(duì)11例成年腎功能不全患者給予利奈唑胺治療,給藥過(guò)程中測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)利奈唑胺血漿藥物濃度,根據(jù)C-G公式計(jì)算Cr清除率,結(jié)果顯示,利奈唑胺清除率取決于Cr清除率并且血小板減少發(fā)生為濃度依賴性。該患者在8月28日～8月31日期間復(fù)查Cr 3次,Cr清除率波動(dòng)于13.98～20.72 ml/min,其腎功能下降也是導(dǎo)致利奈唑胺血藥濃度偏高的因素之一。

對(duì)于高齡、低體重合并腎功能不全的患者,在應(yīng)用利奈唑胺過(guò)程中存在很多影響藥物體內(nèi)分布和代謝的多種因素,造成利奈唑胺代謝個(gè)體差異,引起藥物濃度的波動(dòng),而利奈唑胺導(dǎo)致血小板降低與其在體內(nèi)的血藥濃度呈正相關(guān),因此,在應(yīng)用利奈唑胺的過(guò)程中臨床藥師應(yīng)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù),根據(jù)患者血小板基礎(chǔ)值、Cr清除率、療程、體重等因素通過(guò)調(diào)整日劑量降低利奈唑胺誘發(fā)血小板減少發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有條件的醫(yī)院應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化用藥,防止可能的利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減少。

總之,作為臨床藥師,參與臨床查房及藥物治療過(guò)程中應(yīng)注意考慮患者病理、生理狀況,藥物常見(jiàn)副作用、治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果,充分發(fā)揮自己的專業(yè)特長(zhǎng),提供用藥建議,從而提高患者藥物治療有效性和安全性,最終獲益于患者。