王 俊 姜立剛

1) 北華大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132011 2)吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132000

帕金森病是一種高病殘率的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，且其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前普遍認(rèn)為與人口老齡化、遺傳與環(huán)境因素、細(xì)胞凋亡等都有密切的關(guān)系。帕金森病的致殘率與致死率也在逐漸升高，探討PD有效治療方法勢(shì)在必行。目前帕金森病的臨床治療可選擇的藥物較多，選擇合適的用藥方案對(duì)改善PD患者預(yù)后有重要影響，但尚未發(fā)現(xiàn)能夠逆轉(zhuǎn)或治愈PD的確切藥物或療法。臨床上以對(duì)癥治療為主，輔以康復(fù)治療，其中藥物治療為最主要的治療手段。在疾病早期建議患者加強(qiáng)自主鍛煉，無需藥物治療；當(dāng)PD進(jìn)展到對(duì)正常生理功能和生活質(zhì)量有影響時(shí)，個(gè)體化采用藥物治療，長期且規(guī)律服用，如抗膽堿藥物、改善DA遞質(zhì)功能的藥物，需終身服用，因口服藥物只能改善癥狀卻不能阻止病情進(jìn)展[1-5]。在口服藥物治療過程中，PD患者因?yàn)樗幜坎蛔愠３霈F(xiàn)癥狀控制不良，或服藥過量出現(xiàn)精神癥狀等不良反應(yīng)時(shí)，可選擇手術(shù)、基因治療等方法。不良的用藥方式會(huì)導(dǎo)致患者病情波動(dòng)，而較好的服藥依從性是PD患者正確使用藥物改善療效和生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素[6-7]?；颊叩挠盟帒?yīng)遵循個(gè)體化原則，需考慮到患者的疾病嚴(yán)重程度、發(fā)病年齡、就業(yè)狀況、藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，以及患者的就診醫(yī)院、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素。

1 PD的常用藥物治療及費(fèi)用分析

1．1中樞性抗膽堿藥中樞性抗膽堿藥針對(duì)有震顫早期PD病人，通過改善DA與Ach發(fā)揮作用。認(rèn)知功能障礙者慎用，因其對(duì)患者的記憶及認(rèn)知功能有所影響[8]。以苯海索為例，用法1～2 mg，3次/d，一瓶費(fèi)用大概為人民幣30元，但用藥范圍的局限性較大。

1．2金剛烷胺金剛烷胺具有抗病毒、多巴胺、抗谷氨酸和抗膽堿能作用，對(duì)震顫麻痹有明顯療效，緩解震顫、僵直效果好。對(duì)于晚期PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀也可作用，但治療PD的作用機(jī)制還不清楚。金剛烷胺治療PD作用肯定，它能增強(qiáng)左旋多巴的臨床療效，加強(qiáng)患者的運(yùn)動(dòng)功能[9]。一般用藥劑量100 mg，2～3 次/d[10]。較常見的不良反應(yīng)有幻覺、情緒或其他精神改變；逾量有中毒表現(xiàn)，嚴(yán)重者伴睡眠障礙或噩夢(mèng)、驚厥。有嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)癥狀的PD患者給予金剛烷胺能夠明顯改善患者運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，且已有研究證實(shí)其也可延長“開”期時(shí)間[11]。價(jià)格人民幣10～20元，服用時(shí)間較長。

1．3復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴對(duì)PD患者病情各個(gè)階段均有作用。若需要使PD的運(yùn)動(dòng)癥狀障礙和相關(guān)的日常使用功能有較快速的改善，可在發(fā)病早期給予治療[12]。目前復(fù)方左旋多巴仍是本病最為廣泛、最有效、最基本的藥物[13]，常見的制劑為息寧和美多芭。根據(jù)患者病情逐漸增加用藥劑量至療效滿意且不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止，一般選擇在餐前1 h或餐后1.5 h服用有利于吸收。一般初始用量62.5～125 mg，2～3次/d，0.25 g×40片美多芭費(fèi)用在人民幣70～80元。根據(jù)患者病情適度調(diào)整用藥，一般情況下每盒藥在不出現(xiàn)不良反應(yīng)的前提下可服用25 d左右。對(duì)于年齡較小的病人，口服小劑量。根據(jù)患者病情，若需增大劑量，可以與其他藥物合用，如 MAO-B 抑制劑、DR激動(dòng)劑、金剛烷胺等[14]。

1.4非麥角類DR激動(dòng)劑非麥角類DR激動(dòng)劑可長時(shí)間穩(wěn)定地對(duì)DA產(chǎn)生刺激，減少并發(fā)癥的發(fā)生，包括普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾和羅替戈汀。在較年輕PD患者中，與左旋多巴對(duì)比，非麥角類DR激動(dòng)劑藥物可明顯減少PD運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)[15]。以鹽酸普拉克索(森福羅)為例，在整個(gè)PD疾病過程中，可以單獨(dú)應(yīng)用本類藥物，也可與左旋多巴聯(lián)用，包括PD后期左旋多巴的療效逐漸減弱或出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥(如癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥)[16]。不良反應(yīng)有體位性低血壓、腳踝水腫、嗜睡、幻覺和沖動(dòng)控制障礙，如食欲亢進(jìn)、性欲亢進(jìn)[17]。為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，建議DR受體激動(dòng)劑使用從低劑量開始，逐漸增加用藥劑量，直至獲得滿意療效[18-19]。通常開始用藥劑量為0.125 mg/次，3次/d，需根據(jù)PD患者實(shí)際情況調(diào)整用藥劑量。若需進(jìn)一步增加用藥量，可以周為單位，每周加量1次，每次日劑量增加0.75 mg，每日最大劑量為4.5 mg。一般0.25 mg×30片森福羅費(fèi)用在人民幣165～175元，每片藥人民幣5～6元；0.75 mg×10片森福羅價(jià)格在人民幣210～230元，每片藥人民幣21～23元。根據(jù)患者病情適度調(diào)整用藥，在不出現(xiàn)不良反應(yīng)的前提下均可服用20 d左右。

1．5MAO-B抑制劑MAO-B抑制劑能夠有效抑制患者體內(nèi)的多巴胺，降低其分解速度，提高患者的多巴胺含量，延長美多芭的效果。因此采用聯(lián)合用藥方式，與復(fù)方左旋多巴聯(lián)用，可有效提高治療效果，降低患者在用藥過程中的不良反應(yīng)，特別是對(duì)早期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的PD患者，其是一個(gè)較好的早期治療選擇。目前國內(nèi)有司來吉蘭和雷沙吉蘭。雷沙吉蘭具有顯著緩解PD癥狀的作用，療效較好，且具有神經(jīng)保護(hù)的作用，能延緩帕金森病的病程，有助于改善患者預(yù)后[20]。雷沙吉蘭為早晨口服1 mg，1次/d，1 mg×14片價(jià)格在人民幣620～660元，可服用14 d。司來吉蘭用量為2.5～5 mg，2次/d，早上、中午口服。盡量不要在傍晚或晚上服用，以免引起失眠。司來吉蘭國產(chǎn)藥5 mg×10片價(jià)格在人民幣35～40元，可服用5 d左右；進(jìn)口藥5 mg×100片價(jià)格在人民幣340～360元，可服用50 d左右。

1．6兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑COMT抑制劑對(duì)紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激，在疾病晚期達(dá)到進(jìn)一步改善癥狀的作用[21]。早期首選恩托卡朋制劑，輔助左旋多巴治療，同時(shí)服用，單用無效，最大推薦劑量是0.2 g，10次/d，可預(yù)防或延遲并發(fā)癥的發(fā)生[22]。0.2 g×30片價(jià)格在人民幣240～270元，可服用3～10 d。PD中晚期當(dāng)應(yīng)用左旋多巴制劑療效減退時(shí)可添加恩他卡朋或托卡朋，二者可增加“開”期的時(shí)間，縮短“關(guān)”期的時(shí)間，降低L-Dopa的日需要量及L-Dopa血漿濃度，讓DA能爆出持續(xù)刺激狀態(tài)，可在不出現(xiàn)L-Dopa峰劑量反應(yīng)(如異動(dòng)癥)時(shí)提高治療效果。

2 手術(shù)方法治療及費(fèi)用分析

藥物治療PD會(huì)在短期內(nèi)顯效，但隨著病程延長及病情的加重，療效會(huì)明顯減退，可出現(xiàn)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥等嚴(yán)重并發(fā)癥，常需手術(shù)治療。非原發(fā)性PD的帕金森疊加綜合征是PD患者手術(shù)的禁忌證，應(yīng)嚴(yán)格掌握。同時(shí)在臨床實(shí)踐中也可注意到，目前針對(duì)PD的治療方法，如各類藥物和手術(shù)都不能治愈PD，只能起到延緩PD病情進(jìn)展的效果[23]。

2．1腦深部電刺激術(shù)(deepbrainstimulation，DBS)通過立體定向的方式在患者大腦內(nèi)植入電極，以弱電脈沖的形式刺激神經(jīng)核團(tuán)，抑制腦內(nèi)的異常電活動(dòng)的發(fā)放和傳導(dǎo)，以達(dá)到緩解PD臨床癥狀的效果。目前在全球已有超過10萬例PD病人接受丘腦底核腦深部電刺激手術(shù)[24]，且在術(shù)后有效緩解了癥狀?，F(xiàn)如今DBS在逐漸替代神經(jīng)核毀損術(shù)[25]，多數(shù)從事PD研究的學(xué)者認(rèn)為治療帕金森病的最佳方法是進(jìn)行DBS[26]。因此，現(xiàn)在DBS也被認(rèn)為是治療PD最有前景的外科治療方法。與傳統(tǒng)的毀損術(shù)相比，DBS具有微創(chuàng)、可控、開關(guān)可逆、不良反應(yīng)可逆等特點(diǎn)。與常規(guī)口服藥物治療比較，DBS的治療效果較穩(wěn)定，可減少口服藥物濃度引發(fā)的癥狀波動(dòng)，有效延長PD患者的生存時(shí)間[27-29]?，F(xiàn)在DBS治療PD的主要靶點(diǎn)丘腦底核(STN)和蒼白球內(nèi)側(cè)部(GPi)，在改善PD患者的癥狀方面STN-DBS和GPi-DBS二者沒有明顯優(yōu)劣[30]。DBS國產(chǎn)單側(cè)費(fèi)用在人民幣12萬～13萬元，進(jìn)口單側(cè)費(fèi)用在人民幣15萬～16萬元，進(jìn)口雙側(cè)費(fèi)用在人民幣23萬～24萬元。電池壽命取決于患者的病情，一般在5～8 a，更換單側(cè)電池費(fèi)用在人民幣6萬～7萬，雙側(cè)電池費(fèi)用在人民幣14萬左右。DBS顯著改善了患者的運(yùn)動(dòng)障礙，為患者的生活質(zhì)量提供了保障。

2．2神經(jīng)核毀損術(shù)手術(shù)治療PD的主要靶點(diǎn)集中在丘腦腹外側(cè)核、內(nèi)側(cè)蒼白球和丘腦底核。但在治療時(shí)為發(fā)揮手術(shù)的最大療效，應(yīng)根據(jù)患者的不同癥狀選擇不同的手術(shù)靶點(diǎn)。一般費(fèi)用在人民幣2萬～4萬元，但大部分只能做單側(cè)，同時(shí)做雙側(cè)出現(xiàn)并發(fā)癥概率較大，且易復(fù)發(fā)，效果一般維持3～5 a。但與DBS相比，使用神經(jīng)核毀損術(shù)治療時(shí)腦出血發(fā)生率較DBS高，且DBS術(shù)后極少發(fā)生偏癱等嚴(yán)重并發(fā)癥，表明DBS較毀損術(shù)更具安全性和可控性。

3 新技術(shù)、新方法

帕金森病嗅覺障礙輔助診斷卡——金帕默，是中國首家上市且具備自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的嗅覺診斷產(chǎn)品，填補(bǔ)了帕金森病嗅覺障礙輔助診斷領(lǐng)域的空白，如B-SIT或UPSIT等國際常用的嗅覺檢測(cè)方法的部分氣味卻不被中國人群所熟悉[31]，而中國又長期缺乏簡便易行的嗅覺檢測(cè)方法，金帕默具有氣味更適合中國人群、產(chǎn)品穩(wěn)定性和可靠性高、產(chǎn)品有效期長、易于攜帶、測(cè)試簡便更適合人群篩查和自測(cè)等優(yōu)點(diǎn)。PD的早期篩查可用此方法，同時(shí)也可使用神經(jīng)保護(hù)藥物進(jìn)行干預(yù)，此方法可以減輕病情進(jìn)展速度，改善患者生活質(zhì)量。

4 經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)分析

選取吉林地區(qū)散發(fā)帕金森病例(80～100例)，來源于2019-03—2020-12就診于北華大學(xué)附屬醫(yī)院、吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院、吉林市人民醫(yī)院、化工醫(yī)院、吉林市中心醫(yī)院、吉林中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科或PD專科門診、住院或上門隨訪患者。制定PD的治療費(fèi)用相關(guān)調(diào)查問卷，查閱病人及其家庭的基本數(shù)據(jù)，以及PD治療支出的年費(fèi)用情況[32-34]。應(yīng)用帕金森統(tǒng)一評(píng)分量表(UPDRS)和Hoehn-Yahr評(píng)分量表收集患者22個(gè)月內(nèi)的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)情況[35]，顯示PD患者病情越嚴(yán)重UPDRS評(píng)分越高[36]，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與病情的嚴(yán)重程度、家庭收入、門診就診次數(shù)和藥物使用是否呈正相關(guān)(包括進(jìn)口藥、國產(chǎn)藥)。

5 總結(jié)與展望

目前吉林地區(qū)缺乏大規(guī)模的帕金森病患者患病后的治療費(fèi)用負(fù)擔(dān)情況報(bào)道。本次研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于以吉林地區(qū)為代表，在多家醫(yī)院進(jìn)行大樣本的PD治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及其影響因素的調(diào)查研究，準(zhǔn)確反映PD患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)情況，為PD患者的基本醫(yī)療保險(xiǎn)、商業(yè)保險(xiǎn)和社會(huì)統(tǒng)籌藥物報(bào)銷方法的制定提供了數(shù)據(jù)支持，同時(shí)也為PD的規(guī)范化治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)[37]。

今后應(yīng)根據(jù)中國國情編制出更多且有代表性、全面性的調(diào)查問卷，對(duì)各大城市帕金森病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)行專門研究，并對(duì)來就診的帕金森病患者及家庭進(jìn)行經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)分析。預(yù)期長期調(diào)查分析會(huì)更精準(zhǔn)、更細(xì)致地反映出中國PD患者經(jīng)濟(jì)花費(fèi)的現(xiàn)實(shí)情況[38-39]，為科學(xué)合理地制定帕金森病治療方案及相關(guān)的醫(yī)療保險(xiǎn)制度奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。