陳霖，孫靜，孫萍

（江蘇省泰州市中醫(yī)院，江蘇 泰州 225300）

0 引言

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent Spontaneous Abortion,RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次以及3次以上的自然流產(chǎn)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)大多數(shù)為早期流產(chǎn)，少數(shù)為晚期流產(chǎn)[1]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因包括如下：染色體異常、內(nèi)分泌異常、生殖道解剖學(xué)異常、感染、免疫學(xué)異常等[2]。近年來諸多的證據(jù)表明，血液的高凝狀態(tài)及子宮局部微循環(huán)已成為研究RSA的熱點(diǎn)。本研究的目的旨在探討研究阿司匹林聯(lián)合地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇2015年5月到2018年1月我院診治的78例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者作為研究對象，隨機(jī)將這78例患者分為觀察組和對照組，兩組各39例，兩組患者都對本次實(shí)驗(yàn)知曉，并簽署了知情同意書。其中觀察組年齡23～40歲，平均（29.21±3.12）歲，自然流產(chǎn)次數(shù)3～5次，平均（4.25±0.41）次；對照組年齡23～40歲，平均（29.33±3.39）歲，自然流產(chǎn)次數(shù)3～5次，平均（4.24±0.47）次。所有入選的患者中均已排除生殖道解剖學(xué)異常、藥物過敏、夫婦染色體異常、血常規(guī)及肝功能異常。兩組患者的一般資料如年齡、流產(chǎn)次數(shù)等均無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均在檢測到血β-hcg升高進(jìn)入妊娠狀態(tài)后即開始進(jìn)行藥物干預(yù)治療，直至孕12周或流產(chǎn)后停藥。觀察組給予口服阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)企業(yè)：德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078），1次/d，100 mg/次；地屈孕酮片（生產(chǎn)企業(yè)：荷蘭Abbott Biologicals B.V；批準(zhǔn)文號：H20 130110；規(guī)格：10 mg/片），2次/d，10 mg/次。對照組給予單藥地屈孕酮片：2次/d，10 mg/次。所有患者常規(guī)服用葉酸片及維生素E。

1.3 評價(jià)方法

妊娠結(jié)局觀察：對患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，了解患者在進(jìn)行治療后的妊娠情況，患者的妊娠結(jié)局主要有足月妊娠、早產(chǎn)、流產(chǎn)。了解新生兒有無畸形。

不良反應(yīng)觀察：觀察患者用藥后的胃腸道反應(yīng)、肝功能、凝血情況等。凝血情況：（1）有無皮膚、黏膜瘀斑；（2）有無血小板減少；（3）凝血功能指標(biāo)檢測：D-二聚體水平、凝血酶原時(shí)間（PT）和活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將數(shù)據(jù)納入SPSS 22.0軟件分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，并以（）表示，計(jì)數(shù)資料用（%）表示，χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的妊娠結(jié)局觀察

對隨訪收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析，兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較的結(jié)果為觀察組患者的足月妊娠率要大于對照組，流產(chǎn)率要小于對照組（P＜0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。早產(chǎn)及足月產(chǎn)的新生兒未發(fā)現(xiàn)存在新生兒畸形。

表1 兩組患者的妊娠情況對比[n(%)]

2.2 藥物不良反應(yīng)觀察

在觀察組中2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、1例出現(xiàn)肝功能輕度升高，在對照組中1例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、1例出現(xiàn)肝功能輕度升高，在二組患者中未發(fā)現(xiàn)明顯出血傾向，血小板數(shù)量、D-二聚體水平、凝血酶原時(shí)間（PT）和活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）等未發(fā)現(xiàn)明顯異常。見表2。以上患者中無因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停止用藥。

表2 兩組患者的不良反應(yīng)情況對比[n(%)]

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于婦產(chǎn)科臨床高發(fā)病之一，在全部妊娠產(chǎn)婦中占比約為0.6%～2.0%，患者流產(chǎn)次數(shù)越多，則復(fù)發(fā)率越高，給患者及其家庭帶來了巨大痛苦[3]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因十分復(fù)雜，約有40%病因不明，稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA）。目前，血栓前狀態(tài)（PTS）已經(jīng)成為一個(gè)重要的研究方向。有研究表明，引起患者妊娠結(jié)局不良的主要原因是血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血液呈現(xiàn)高凝現(xiàn)象，因此，治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的首要措施是避免患者高凝狀態(tài)的發(fā)生[4]。目前血栓前狀態(tài)尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床上PTS一般包括先天性和獲得性兩種類型：（1）先天性PTS是由于與凝血和纖溶有關(guān)的基因突變所造成，如：凝血酶原基因突變、蛋白C缺乏等。（2）獲得性PTS主要包括抗磷脂綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥等。PTS導(dǎo)致胎盤的微小血管內(nèi)血栓形成、胎盤血流灌注不足、子宮容受性下降，孕早期會引發(fā)流產(chǎn)，孕晚期則會誘發(fā)妊娠期高血壓疾病、胎兒生長受限、胎死宮內(nèi)等不良妊娠結(jié)局[5]。D-二聚體是纖維蛋白降解的最小產(chǎn)物，D-二聚體水平可用作監(jiān)測PTS的敏感標(biāo)志物。林濤等[6]通過研究較大的RSA樣本發(fā)現(xiàn)，RSA再妊娠和孕早期的D-二聚體＜0.65 mg/L，可以認(rèn)為排除其他高凝狀態(tài)的原因，這種D-二聚體的范圍相對安全，可獲得較好的妊娠結(jié)局。

阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水楊酸，自問世以來被臨床廣泛用于解熱鎮(zhèn)痛消炎。上世紀(jì)70年代人們發(fā)現(xiàn)阿司匹林通過不可逆抑制環(huán)氧化酶-1（COX-1）的活性，從而起到抑制血小板聚集的作用，被廣泛用于抗血小板凝集治療，主要用于心血管疾病的防治。近年來，有學(xué)者報(bào)道將阿司匹林用于治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的血栓前狀態(tài)，通過其抗血小板凝集來改善子宮、胎盤的微循環(huán)，改善子宮容受性，以達(dá)到提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠成功率，療效顯著。阿司匹林還可抑制組織內(nèi)前列腺素的合成，從而有效抑制子宮肌肉痙攣，抑制宮縮，降低胚胎或胎兒流失率。目前關(guān)于阿司匹林的使用劑量、開始時(shí)間及療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大量文獻(xiàn)顯示阿司匹林的使用劑量為25～100 mg，使用時(shí)間也是從孕前、孕早期至臨產(chǎn)前等不盡相同。本次研究中，從檢測到血β-hcg升高進(jìn)入妊娠狀態(tài)后即開始進(jìn)行藥物干預(yù)治療，阿司匹林使用劑量為每天100 mg，于孕12周停藥，有效提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的妊娠成功率，無明顯不良反應(yīng)。

地屈孕酮（Dydrogesterone）的分子結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性孕激素類似，與孕激素受體有較強(qiáng)的親和力[7]。地屈孕酮與其他合成孕激素相比，無雌激素、雄激素作用，不影響脂代謝，有較強(qiáng)的生物活性[8]。地屈孕酮通過直接或間接提高子宮內(nèi)膜容受性，能夠?qū)?xì)胞免疫產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而使母胎淋巴細(xì)胞得以增殖，同時(shí)有效抑制子宮收縮，在提高受精卵種植率的同時(shí)，可減少流產(chǎn)率，此外地屈孕酮在穩(wěn)定子宮內(nèi)膜方面能發(fā)揮良好的藥性作用[9]，有利于改善妊娠結(jié)局。故地屈孕酮也為目前較常用的助孕保胎藥物，且副作用少，患者醫(yī)從性好。臨床實(shí)踐證明，地屈孕酮投入臨床以來尚未發(fā)現(xiàn)胎兒致畸報(bào)道，安全可靠[10]。

通過本次研究發(fā)現(xiàn)，將阿司匹林和地屈孕酮聯(lián)合起來治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可以取得良好的治療效果，能夠明顯改善妊娠結(jié)局，未發(fā)現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，未增加新生兒畸形率，治療安全有效，值得臨床推廣。