向睿宇 李鎖 馮素英

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 皮膚病醫(yī)院皮膚科 江蘇省皮膚病與性病學重點實驗室，南京 210042

普瑞巴林是γ-氨基丁酸的結構類似物，作為神經(jīng)系統(tǒng)電壓門控鈣通道的α2?δ 亞基的配體，可致去極化誘導的鈣流入減少，進而減少谷氨酰胺、去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺等興奮性神經(jīng)遞質釋放，目前廣泛應用于多種疾病包括神經(jīng)性疼痛、廣泛性焦慮癥、癲癇等的治療，也可治療苯二氮卓類藥物與酒精的依賴和戒斷［1?3］。本文主要闡述普瑞巴林在皮膚科疼痛與瘙癢相關疾病的應用進展。

一、藥代動力學

普瑞巴林經(jīng)口服給藥，達峰濃度時間約1 h，半衰期5.5～6.7 h，生物利用度約90%，經(jīng)由腸道低容量氨基酸轉運蛋白運輸，由結腸、小腸共同吸收且不與血漿蛋白結合。普瑞巴林血藥濃度與給藥劑量呈線性相關，即增大藥物劑量不會降低生物利用度。起始劑量為75 或150 mg/d，逐漸增加劑量，最大劑量為600 mg/d，可分2～3次給藥。普瑞巴林經(jīng)腎臟原型排泄，腎清除率為70 mg/min?；颊呒◆宄剩?0 ml/min 時普瑞巴林劑量減半，＜30 ml/min 時劑量為正常劑量的四分之一，但本藥可經(jīng)由血液透析清除，腎透析患者可以使用本藥［3］。

二、皮膚科臨床應用

（一）帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）

PHN 是一種復雜的神經(jīng)病理性疼痛疾病，是外周神經(jīng)持續(xù)損傷的結果。在慢性神經(jīng)性疼痛中，脊髓背角神經(jīng)元α2?δ亞基過度表達，普瑞巴林可以特異性結合α2?δ?1亞基，抑制神經(jīng)元突觸前終末鈣通道，進而減少神經(jīng)遞質釋放［4］。統(tǒng)計顯示，0～54歲帶狀皰疹患者中PHN發(fā)生率約為8%，80～84 歲發(fā)生率約為21%［5］。有學者系統(tǒng)回顧評估普瑞巴林治療PHN 療效的5 項隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)150～600 mg/d的藥物劑量可顯著減輕疼痛評分（VAS），藥物起效時間＜1 周，在第3 周達到最佳療效，約50%的患者VAS 評分下降50%，70%～80%的患者VAS 評分下降30%，療效顯著優(yōu)于安慰劑。藥物劑量可根據(jù)患者耐受程度逐漸增加，患者疼痛減輕程度與劑量呈線性相關［6］。

（二）皮膚病相關瘙癢

1.結節(jié)性癢疹：是一種嚴重的瘙癢性皮膚病，其發(fā)病機制與真皮神經(jīng)肥大、增殖以及降鈣素基因相關肽和P 物質增加有關。普瑞巴林抑制降鈣素基因相關肽釋放可能是其治療結節(jié)性癢疹有效的機制。在一項包括30 例37～66 歲結節(jié)性癢疹患者的開放性研究中，普瑞巴林75 mg/d 治療3個月后，76%的患者完全緩解，20%較服藥前緩解，瘙癢評分從8.15 ± 2.04降至1.5 ± 1.12［7?8］。但對于結節(jié)性癢疹患者使用普瑞巴林治療尚缺少大規(guī)模隨機對照試驗，需要進一步證明其有效性。

2.銀屑?。恒y屑病瘙癢不僅與皮膚源性瘙癢相關，也與神經(jīng)源性及精神源性瘙癢聯(lián)系密切。皮膚阿片類受體的異常激活、皮膚神經(jīng)纖維的增加、皮膚神經(jīng)肽及受體的過度表達、具有γ-氨基丁酸受體的皮膚炎癥細胞數(shù)量增多以及抑郁狀態(tài)均參與銀屑病瘙癢的發(fā)生發(fā)展。普瑞巴林不僅可以減少神經(jīng)遞質，而且作為非典型抗焦慮、抑郁藥物可以應用于銀屑病患者。有文獻報道1 例銀屑病患者因外周神經(jīng)痛先后使用加巴噴丁600 mg 每日3 次、普瑞巴林300 mg/d 治療，銀屑病皮損與瘙癢在3 ～4 周時明顯改善，停用上述藥物1 ～3周后銀屑病瘙癢復發(fā)［9］。但普瑞巴林在銀屑病中的應用仍有待臨床試驗驗證［10?11］。

（三）系統(tǒng)疾病相關瘙癢

尿毒癥性瘙癢是腎衰竭患者的常見皮膚并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計約50%的血液透析患者會出現(xiàn)不同程度瘙癢［12?13］。周圍神經(jīng)纖維損傷導致中樞敏化并降低瘙癢感覺閾值是其發(fā)病原因。尿毒癥性瘙癢對于一般治療較為抵抗，普瑞巴林可改善神經(jīng)異常傳導并可被血液透析清除，故可作為尿毒癥性瘙癢的治療選擇。在2 項臨床隨機對照試驗中，尿毒癥性瘙癢癥患者于透析后口服普瑞巴林隔日50 mg 或75 mg每周2 次，結果顯示，瘙癢評分可降低約80%，并幾乎對所有患者均有效［14］。一項對照研究顯示，普瑞巴林止癢作用優(yōu)于多塞平［15］。

瘙癢癥是常見的燒傷并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計燒傷后瘙癢癥的發(fā)生率為80% ～100%。瘙癢癥狀可以在燒傷后幾天內出現(xiàn)，傷口愈合后瘙癢癥狀可能持續(xù)存在，甚至遷延2 年以上，大多數(shù)瘙癢 VAS 評分 ≥ 5 分［16］。在一項80 例燒傷后瘙癢癥患者的雙盲對照實驗中，實驗組口服普瑞巴林75 mg每日2 次，兩個對照組分別使用抗組胺藥（西替利嗪）和安慰劑治療，結果顯示，第28 天輕度瘙癢患者（VAS 評分2 ～ 5）實驗組與對照組VAS 下降比例分別為96.7%、81.1%、64.0%，中度瘙癢患者（VAS 評分6 ～ 8）分別為92.8%、66%、24%，嚴重瘙癢患者（VAS 評分為9 ～10）分別為78.9%、23.9%、9.2%［17］。

（四）神經(jīng)相關瘙癢

1.肱橈肌瘙癢癥：肱橈肌瘙癢癥是局限于前臂背外側的一種少見慢性瘙癢癥，目前認為與日光、頸椎病變相關［18］。神經(jīng)相關機制在該病中起重要作用，普瑞巴林為治療選擇之一。目前尚缺乏普瑞巴林治療本病的隨機對照研究，但是有個案報道顯示，口服普瑞巴林150～300 mg/d 可以顯著降低患者瘙癢評分，具有良好的治療效果［19］。

2.糖尿病瘙癢癥：瘙癢癥在糖尿病患者中的發(fā)生率約12%［20］，這一數(shù)據(jù)明顯高于非糖尿病患者。目前認為糖尿病瘙癢癥與外周神經(jīng)病變相關，有數(shù)據(jù)顯示其與交感神經(jīng)功能受損關系較密切［21］。外周神經(jīng)病變累及交感神經(jīng)可導致皮膚干燥，進而引起瘙癢，累及感覺C-纖維神經(jīng)，可直接導致皮膚瘙癢。多項薈萃分析顯示，普瑞巴林可有效降低糖尿病外周神經(jīng)病變引起的疼痛評分，推薦劑量為300～600 mg/d，故推測其可作為糖尿病瘙癢癥的治療選擇之一，但仍有待臨床試驗驗證［20?21］。

（五）精神相關瘙癢

1.慢性瘙癢相關的精神障礙：瘙癢對患者心理和生活質量的負面影響已在許多疾病的研究中得到證實。對皮膚科門診患者的研究顯示，1/3 的瘙癢癥患者伴有精神疾病，在慢性蕁麻疹患者中精神類疾病的發(fā)病率較正常人群增高［22］。普瑞巴林可改善抑郁和焦慮癥狀，且不是常規(guī)的精神科用藥，對于抗拒進行心理治療和服用精神類藥物的患者可以增強依從性，進而輔助慢性瘙癢治療［23?25］。

2.精神障礙相關慢性瘙癢：精神障礙可以作為原發(fā)疾病進而引起繼發(fā)皮膚改變如人工皮炎、寄生蟲幻想、功能性瘙癢癥等。法國精神皮膚病學小組提出功能性瘙癢癥這一診斷術語，指排除身體潛在疾病后不明原因的瘙癢癥。滿足3 項必要條件和7 項非必要條件中的3 條可以確診。必要條件：①瘙癢持續(xù)時間＞6周；②無原發(fā)皮疹的全身、局部瘙癢；③無相關系統(tǒng)疾病。非必要條件：①瘙癢癥與生活事件有時間關系；②瘙癢與生活工作壓力有關；③夜間加重；④休息時加重；⑤伴隨其他心理障礙；⑥精神相關藥物可以改善瘙癢癥狀；⑦心理治療可以改善瘙癢癥狀［26］。土耳其一項橫斷面研究表明，功能性瘙癢癥患者瘙癢評分高于輕度銀屑病組，生活質量與輕度銀屑病組患者相當，均有所下降［27］。在一項關于精神障礙相關慢性瘙癢（包括神經(jīng)性皮炎、不明原因瘙癢癥）的研究中，所有患者均被發(fā)現(xiàn)有情感障礙（抑郁、焦慮、雙向障礙），其中18%的患者具有人格障礙［23］。一項對22 例病因不明慢性瘙癢癥患者的臨床研究表明，普瑞巴林75 mg 每日2次可有效改善瘙癢評分［28］。纖維肌痛綜合征是一種與精神障礙相關的疾病，普瑞巴林已應用于治療纖維肌痛綜合征相關的瘙癢癥狀，并可有效改善患者焦慮、抑郁癥狀［29?30］。故普瑞巴林可作為精神障礙相關慢性瘙癢的治療選擇。

三、普瑞巴林的不良反應和濫用

普瑞巴林最常見的不良反應為嗜睡和頭暈，其嚴重程度與藥物劑量呈正相關，大多數(shù)患者可在2 ～3 周內耐受，但仍有一部分患者癥狀持續(xù)存在，這是導致普瑞巴林停藥的最常見原因。其他不良反應包括下肢水腫、視力模糊、注意力分散、口干和體重增加。3 期臨床試驗表明，每天接受普瑞巴林600 mg治療的患者中14%出現(xiàn)體重增加。普瑞巴林突然停藥后，部分患者有失眠、惡心、頭痛、焦慮、緊張、煩躁、多汗和腹瀉等戒斷癥狀［31?32］。

普瑞巴林濃度穩(wěn)定，高劑量不會降低其生物利用度，具有潛在的低成癮性，并且為非典型精神類藥物，不屬于臨床嚴格管控的范疇。近年美國普瑞巴林處方量幾何倍數(shù)增加，并已經(jīng)出現(xiàn)濫用的跡象，醫(yī)務人員應該充分了解其濫用會導致成癮的潛在風險［3］。

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