前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,雄激素剝奪治療(androgen deprivation treatment,ADT)是晚期前列腺癌患者的標準治療方法,ADT后患者會發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC),尚缺少有效的治療方法。為利于合理選擇藥物[1],本文主要就近年來常用的CRPC治療藥物進行綜述。
CRPC是經(jīng)持續(xù)ADT后進展的前列腺癌。需同時滿足:血清睪酮達到去勢水平(50 mg/dL或<1.7 nmol/L);間隔1 周,前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)連續(xù)3 次上升,比最低值升高50%以上,且PSA>2 ng/mL 或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)新病灶≥2 個。分為無轉(zhuǎn)移CRPC(non-metastatic castration-resistant prostate cancer,nmCRPC)及轉(zhuǎn)移性CRPC(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)。所有CRPC患者均需持續(xù)ADT,維持去勢水平[2]。
恩雜魯胺(enzalutamide)是一種口服雄激素受體(androgen receptor,AR)拮抗劑,通過與AR結(jié)合,抑制AR向細胞核轉(zhuǎn)運,降低腫瘤細胞內(nèi)雄激素水平。一項多中心、隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗(PROSPER研究)顯示,入組1 401例nmCRPC患者,PSA倍增時間(PSA doubling time,PSA-DT)≤10個月,隨機分為恩雜魯胺組(160 mg/日)和安慰劑組。該研究中的恩雜魯胺組的中位無轉(zhuǎn)移生存期(median metastasis-free survival,MFS)為36.6個月,安慰劑組為14.7個月(P<0.001),轉(zhuǎn)移或死亡風險降低71%,恩雜魯胺組無疼痛進展時間比安慰劑組更長(36.83 個月vs.34.69個月,P=0.028),患者出現(xiàn)尿路或腸道癥狀加重時間均長于安慰劑組,恩雜魯胺組患者的MFS更長,能維持較好的生存質(zhì)量[3]。因此,恩雜魯胺是nmCRPC患者治療選擇之一。
阿帕他胺(apalutamide)是AR 的競爭性抑制劑。SPARTAN 研究使用阿帕他胺治療高危nmCRPC 顯示,入組1 207 例患者隨機按2:1 分為阿帕他胺組(240 mg/天)及安慰劑組,兩組中位MFS 分別為40.5個月和16.2 個月;患者發(fā)生轉(zhuǎn)移或死亡的風險降低72%(P<0.001),阿帕他胺組的癥狀進展時間明顯長于安慰劑組(P<0.001),表明早期使用阿帕他胺治療比轉(zhuǎn)移后使用更易獲益[4]。另有研究顯示,阿帕他胺能顯著改善MFS 及中位無進展生存時間(progression-free survival,PFS),死亡風險降低25%,是nmCRPC患者的有效治療藥物[5]。
達魯他胺(darolutamide)是一種AR拮抗劑。ARAMIS 研究發(fā)現(xiàn),入組1 509 例PSA-DT<10 個月的nmCRPC患者,隨機分為達魯他胺組及安慰劑組。達魯他胺組中位MFS 為40.4 個月,安慰劑組為18.4 個月(P<0.001),達魯他胺組患者的疼痛進展時間、開始化療及出現(xiàn)癥狀性骨事件時間均延長。該研究的兩組不良事件的發(fā)生率相似,提示達魯他胺安全有效,可用于治療nmCRPC患者[6]。
根據(jù)上述研究結(jié)果,nmCRPC 患者,若PSA-DT>10 個月,可選擇觀察或行二線內(nèi)分泌治療;若PSADT≤10 個月,推薦ADT 聯(lián)合恩雜魯胺或阿帕他胺或達魯他胺治療,不推薦全身化療。
目前治療mCRPC的細胞毒性藥物包括多西他賽和卡巴他賽等。
3.1.1 多西他賽 TAX327研究入組1 006例未化療的mCRPC患者,分為多西他賽(75 mg/m2,Q3W)組、多西他賽(30 mg/m2/周)+潑尼松(5 mg,bid)組和米托蒽醌(12 mg/m2)+潑尼松(5 mg,bid)組。該研究發(fā)現(xiàn),三組患者的總生存時間(overall survival,OS)分別為19.2、17.8及16.3個月(P=0.004),證實多西他賽化療方案較米托蒽醌化療方案可延長患者OS,改善疼痛,提高患者的生存質(zhì)量,是mCRPC的一線治療方案之一[7]。
3.1.2 卡巴他賽 TROPIC研究入組755例經(jīng)多西他賽化療后進展的mCRPC患者,隨機分為卡巴他賽+潑尼松組及米托蒽醌+潑尼松組。該研究顯示,卡巴他賽能明顯提高患者中位OS(15.1 個月vs.12.7 個月,P<0.000 1),患者死亡風險降低30%(P<0.000 1),卡巴他賽組患者的2年生存率為15.9%、米托蒽醌組為8.2%,OS 超過2年的概率分別為27%及16%[8]。因此,卡巴他賽能延長多西他賽治療后進展的mCRPC患者生存時間,可作為二線治療方案的選擇。
目前治療mCRPC的新型內(nèi)分泌藥物主要包括阿比特龍、恩雜魯胺等。
3.2.1 阿比特龍 阿比特龍(abiraterone)是一種口服細胞色素酶CYP17抑制劑,能阻斷雄激素在睪丸、腎上腺和前列腺組織中的合成,降低組織中雄激素水平。阿比特龍治療mCRPC的臨床證據(jù)來源于以下兩項Ⅲ期臨床試驗。1)COU-AA-301研究:入組1 195例多西他賽治療失敗的mCRPC患者,分為阿比特龍(1 000 mg/天)+潑尼松治療組和安慰劑組。治療組和安慰劑組的中位OS時間分別為14.8個月和10.9個月,OS延長3.9個月(P<0.000 1),PFS分別為5.6個月和3.6個月,治療組顯著優(yōu)于對照組。該研究的死亡風險降低26%。阿比特龍能明顯緩解疼痛,延緩疼痛強度進展及骨相關(guān)事件的發(fā)生,改善患者的生存質(zhì)量[9]。2)COU-AA-302研究:入組1 088例未行化療的mCRPC患者,阿比特龍+潑尼松組和安慰劑組的OS分別為34.7個月和30.3個月(P=0.003 3),PFS分別為16.5個月和8.3個月(P<0.000 1),阿比特龍組顯著優(yōu)于安慰劑組,死亡風險下降19%。該研究中的PSA<80 ng/mL、Gleason評分<8分的治療組患者OS顯著延長(53.6個月vs.41.8個月,P=0.006),提示風險越低患者使用阿比特龍治療的臨床獲益越顯著[10]。以上研究顯示,阿比特龍治療未化療或化療失敗的mCRPC患者均有效,能延長患者OS,可作為一線治療藥物。
3.2.2 恩雜魯胺 恩雜魯胺對mCRPC治療主要包括以下研究:1)PREVAIL研究:入組1 717例未化療的mCRPC患者,隨機分為恩雜魯胺組和安慰劑組,兩組中位OS時間分別為32.4個月和30.2個月(P<0.001),PFS分別為65%和14%。該研究發(fā)現(xiàn)患者進展風險降低81%,死亡風險降低29%(P<0.000 1),治療組的軟組織客觀反應(yīng)率為59%,安慰劑組為5%。恩雜魯胺能顯著延遲開始化療的時間,平均推遲17個月(P<0.001),顯著改善患者的生存質(zhì)量。因此,對未行化療的mCRPC患者,恩雜魯胺可顯著改善患者的OS和PFS,推遲患者開始化療的時間[11]。2)AFFIRM研究:入組1 199例化療失敗的mCRPC患者,隨機分為恩雜魯胺和安慰劑組,與安慰劑組相比,恩雜魯胺組顯著延長中位OS(18.4個月vs.13.6個月,P<0.001),死亡風險降低37%。該研究中恩雜魯胺組的PSA進展時間(8.3個月vs.3.0個月,P<0.001)及PSA緩解率(54%vs.2%,P<0.001)均顯著優(yōu)于安慰劑組,恩雜魯胺能顯著延長化療失敗的mCRPC患者的生存時間[12]。根據(jù)上述研究結(jié)果顯示,恩雜魯胺可作為未化療或化療失敗mCRPC患者的一線治療選擇。
目前治療mCRPC 的免疫治療藥物主要是Sipuleucel-T疫苗。
3.3.1 Sipuleucel-T疫苗 首個治療mCRPC的自體細胞免疫制劑是通過分離患者外周血中的樹突狀細胞而制備,能刺激T細胞提高機體對癌細胞的免疫活性,識別和殺滅癌細胞。IMPACT研究入組512例mCRPC患者,發(fā)現(xiàn)Sipuleucel-T組的中位OS時間為25.9個月、對照組為21.4個月,OS延長4.5個月(P=0.017),死亡風險降低22%。該研究Sipuleucel-T組中的32%患者OS為36個月,對照組為23%,顯示Sipuleucel-T能延長患者的OS,可作為mCRPC患者的治療選擇之一[13]。
3.3.2 PROSTVAC疫苗 PROSTVAC疫苗是一種痘病毒疫苗,病毒載體內(nèi)含有PSA編碼序列和三種共刺激因子,能提高機體的免疫反應(yīng)。一項Ⅲ期臨床試驗入組1 297例mCRPC患者,分為PROSTVAC組、PROSTVAC+GM-CSF組及對照組,因無效提前終止試驗,三組的中位OS無區(qū)別,分別為34.4、33.2、34.3個月,因此不推薦用于患者治療[14]。
派姆單抗(pembrolizumab)是針對程序性死亡受體(programmed death receptor1,PD-1)的單克隆抗體,可阻止程序性死亡配體1(programmed death ligand-1,PDL1)與活化T細胞的PD-1結(jié)合,使免疫系統(tǒng)殺滅癌細胞。KEYNOTE-199研究入組258例mCRPC患者,共分為三組。組1患者病灶的PD-L1呈陽性、組2的PD-L1陰性、組3患者為不可檢測病灶且不考慮是否表達PD-L1。三組均使用200 mg/3周的派姆單抗治療,最多35次。其中組1和組2的客觀反應(yīng)率(objective response rate,ORR)分別為5%和3%;中位反應(yīng)持續(xù)時間(median duration of response,DOR)分別為(1.9~21.8)個月和10.6個月,兩組患者DOR≥12個月的比例分別為71%和50%。該研究三組的疾病控制率分別為10%、9%、22%,中位OS時間分別為9.5、7.9、14.1個月,18個月的OS發(fā)生率分別為30%、21%、36%,表明派姆單抗具有抗腫瘤活性,治療反應(yīng)相對持久,但需注意用藥安全性[15]。作為存在錯配修復(fù)(mis-match repair,MMR)缺失和/或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性((high microsatellite instability,MSI-H)的mCRPC患者的二線治療,另有研究顯示單一免疫檢查點抑制劑治療mCRPC臨床獲益有限,需探索聯(lián)合其他藥物方案。該研究對恩雜魯胺耐藥患者,行恩雜魯胺聯(lián)合派姆單抗治療,126例患者分為兩組,分析有可測量病灶及骨轉(zhuǎn)移患者的療效,可測量病灶患者的ORR為12%,中位DOR為6.3個月,53%患者病灶減少,DOR≥6個月中的60%患者病灶減少,兩組中位OS分別為評估中和18.8個月[16]。恩雜魯胺耐藥后聯(lián)合派姆單抗具有中等強度的抗腫瘤活性。
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly-adenosine diphosphate-ribose polymerase,PARP)抑制劑能阻滯PARP介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù),破壞細胞穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致細胞死亡。
3.5.1 奧拉帕利 一項Ⅲ期臨床試驗對比奧拉帕利(olaparib)與恩雜魯胺/阿比特龍治療具有同源重組修復(fù)(HRR)基因缺陷的mCRPC患者,共入組387例,隨機分為奧拉帕利組(300 mg、bid)和對照組,并分別包括A亞組(BRCA1/2和/或ATM突變者);B亞組(其他基因突變)。該研究顯示存在BRCA1/2 和/或ATM突變的A 亞組患者,在奧拉帕利組和對照組的中位PFS 分別為7.39 個月和3.55 個月(P<0.000 1),中位OS 時間為18.50 個月和15.11 個月(P=0.017 3),患者疾病進展和死亡風險顯著降低。奧拉帕利能改善PFS、ORR 及疼痛進展時間,提示該類患者的亞組有可能從治療中獲益[17]。另有研究對存在BRCA1/2和ATM 基因突變的mCRPC 患者進行奧拉帕利療效分析,共入組23 例,分為17 例BRCA1/2 突變組和6 例ATM 突變組,治療后BRCA1/2 突變組的PSA 水平下降≥50%的患者比例為76%,ATM突變組為0。該研究兩組的中位PFS分別為12.3個月和2.4個月(P=0.004),與BRCA1/2突變患者相比奧拉帕利治療ATM突變患者的療效及預(yù)后較差,需研發(fā)其他藥物[18]。
3.5.2 尼拉帕利 GALAHAD研究入組經(jīng)內(nèi)分泌治療和化療后,疾病進展且有DNA修復(fù)基因缺陷的mCRPC患者,行尼拉帕利(niraprib)治療,結(jié)論顯示BRCA雙等位改變患者的ORR為41%,其他患者為9%,表明尼拉帕利對治療mCRPC患者具有潛在價值,但尚需進一步證實[19]。
3.6.1 氯化鐳223氯化鐳223是一種發(fā)射α粒子的放射性核素。ALSYMPCA研究入組921例不適合或化療失敗的單純骨轉(zhuǎn)移mCRPC患者,按2:1隨機分為氯化鐳223組和安慰劑組。該研究的兩組中位OS時間分別為14.9個月和11.3個月(P<0.001),OS延長3.6個月,死亡風險降低30%(P=0.001 8),首次出現(xiàn)骨相關(guān)事件的時間分別為15.6個月和9.8個月(P<0.001),氯化鐳223顯著延長OS及延遲出現(xiàn)首次骨相關(guān)事件時間,是首個能延長患者OS的核素藥物[20]。
3.6.2177Lu-PSMA-617 放射性核素治療177Lu-PSMA-617 是目前唯一用于治療mCRPC 的核素靶向藥物。一項單中心前瞻性Ⅱ期臨床試驗入組30 例經(jīng)177Lu-PSMA-617 治療的mCRPC 患者,發(fā)現(xiàn)行177Lu-PSMA-617放射核素治療患者中,57%PSA水平下降≥50%,疼痛嚴重程度和生存質(zhì)量明顯改善,但尚需隨機對照研究進一步評估療效[21]。
根據(jù)上述研究結(jié)果,對mCRPC 患者的治療方案推薦如下:1)若患者無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,一線治療使用阿比特龍聯(lián)合波尼松片、多西他賽化療、恩雜魯胺、阿比特龍聯(lián)合甲基強的松龍片,骨轉(zhuǎn)移有癥狀的患者選擇氯化鐳223,在臨床試驗或其他二線內(nèi)分泌治療(如抗雄激素撤退換用AR拮抗劑等)中實施。2)若患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,一線治療在選擇上述藥物時,推薦優(yōu)先選擇多西他賽化療,米托蒽醌聯(lián)合強的松也是備選方案之一。二線及以上治療可選擇既往未使用過的藥物進行嘗試性治療(如卡巴他賽),存在MMR 基因缺失和/或MSI-H的mCRPC,可選擇派姆單抗及奧拉帕利治療等。
綜上所述,CRPC特別是mCRPC仍是治療難點和熱點,新型內(nèi)分泌藥物、免疫檢查點抑制劑、新核素和傳統(tǒng)化療等雖均有一定療效,但仍存在較大局限性。不同作用機制的藥物聯(lián)合使用雖取得初步結(jié)果,但隨訪時間短,病例數(shù)少,尚有待進一步驗證。少數(shù)藥物雖已用于治療存在MMR 基因缺失和/或MSI-H的mCRPC患者,但相關(guān)基因異常檢測概率低,納入研究的病例數(shù)少,其臨床應(yīng)用價值尚需證實。如何優(yōu)化不同類型藥物應(yīng)用順序、如何根據(jù)患者臨床及基因特征選擇最優(yōu)的組合方案等,仍需要進行大量的研究與探索。