張霄蓓 鄭瑛 王凱元 趙洪偉

2020年美國預估新發(fā)惡性腫瘤病例約180萬例［1］。在全球范圍內，惡性腫瘤已經成為致死率最高的疾病。在過去的幾十年間，盡管惡性腫瘤治療手段發(fā)展迅速，外科手術治療向微創(chuàng)及腔鏡手術發(fā)展，并輔以全身治療如化療、放療、免疫治療，但是腫瘤復發(fā)轉移仍未找到有效控制手段，90%的死亡患者均死于術后的腫瘤復發(fā)轉移。

腫瘤復發(fā)轉移受病理類型、分期分級、分子亞型等眾多因素的影響。而麻醉藥物、鎮(zhèn)痛藥物或其他圍術期干預對術后復發(fā)轉移的影響尚未明確。而超過80%惡性腫瘤患者在其惡性腫瘤診斷和治療時均需麻醉，且60%腫瘤患者需在麻醉下行腫瘤切除手術［2］。因此，明確圍手術期間麻醉方式及藥物的選擇對患者復發(fā)轉移、預后或遠期生存情況產生的影響具有重要意義?，F將圍手術期間麻醉方式及藥物的選擇對腫瘤患者預后的影響相關研究進展進行綜述。

1 麻醉藥物對腫瘤預后影響的潛在機制研究進展

影響腫瘤復發(fā)轉移的因素極其復雜，且現階段尚未明確；本綜述將從腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）、上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）以及腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC）等方面，闡述麻醉藥物對腫瘤復發(fā)、轉移的作用機制。

1.1 麻醉藥物與腫瘤微環(huán)境

TME 是液體、免疫細胞及包裹腫瘤的血管所組成的混合體，腫瘤細胞與TME 之間的相互作用可幫助決定腫瘤的進展。免疫細胞可識別和消除癌細胞，先天免疫系統(tǒng)的自然殺傷（natural killer，NK）細胞和適應性免疫系統(tǒng)的細胞毒性CD8+T細胞發(fā)揮“免疫監(jiān)視”重要作用。腫瘤患者行手術治療后經歷促炎期和免疫抑制期，在此期間相關免疫細胞檢測和根除癌細胞的能力減弱了［3］。這種抑制可能與多種機制相關，包括外科應激反應激活交感神經系統(tǒng)和丘腦下垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸、增加循環(huán)炎癥介質、體溫過低、同種異體輸血以及可能的麻醉或鎮(zhèn)痛藥［4］。激活HPA 軸刺激釋放皮質醇和兒茶酚胺的體液因子不僅抑制NK、CD8+T細胞的增殖和抗腫瘤活性，而且促進調節(jié)性T細胞和2 型輔助性T 細胞（type 2 helper T cells，Th2）的增殖，均具有促腫瘤作用［4］。

外科手術可導致非癌性正常組織的外傷，從而引起炎癥［5］。炎癥過程中促進體液因子的釋放，導致巨噬細胞、嗜中性粒細胞、成纖維細胞的募集和激活，這些因子不僅通過刺激癌細胞而在切除部位促進殘余癌細胞的生存能力、增殖和遷移，而且還可以通過抑制NK細胞毒性而降低免疫功能［6］。麻醉藥物可能會影響上述因子的釋放，如利多卡因會降低肺癌細胞中的MMP 釋放［7］；丙泊酚可以通過調控IL-6表達影響大鼠的炎性應激［8］；七氟醚誘導胎盤滋養(yǎng)層細胞凋亡并刺激TNF-α和IL-6的釋放［9］。

除此之外，麻醉藥物還被證實可以通過調控血管生成能力從而影響腫瘤的微環(huán)境。手術過程中腫瘤組織受損且血流灌注中斷，對局部組織會產生乏氧的細胞微環(huán)境，使得缺氧誘導因子1-α（hypoxiainducible factor 1-α，HIF-1α）表達上調。HIF-1α 可促進組織修復因子（如VEGF、細胞外基質和細胞粘附蛋白）的釋放［10］。上述因子在驅動健康組織和血管生成的同時，也促進了殘留癌細胞的增殖。其中HIF-1α或VEGF的過度表達與許多腫瘤類型的預后不良相關［11-12］。越來越多的研究表明，麻醉鎮(zhèn)痛藥物，如吸入麻醉藥物、局麻藥物以及阿片類藥物均可影響HIF-1α和VEGF的表達，影響腫瘤微環(huán)境［13］。

1.2 麻醉藥物與上皮-間質轉化

EMT 的概念始于20世紀80年代，是指涵蓋了從上皮到間充質表型的細胞組織動態(tài)變化，這使得細胞能夠更為有效地遷移并侵入潛在間質中［14］。在惡性腫瘤中，EMT與腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉移、干性細胞及治療耐藥密切相關。近年來研究表明，EMT 可通過Wnt/β-catenin，TGF-β/Smad，PI3K/Akt，Notch 和Hedgehog 等信號通路來調控EMT 過程［15-18］：Gong等［19］在體內研究證實了丙泊酚可以有效抑制肝癌細胞的裸鼠皮下移植瘤和原位移植瘤的生長，同時證明了丙泊酚可逆轉了肝癌細胞系的EMT：丙泊酚可誘導的miR-219-5p 通過靶向glypican-3，抑制Wnt/β-catenin信號從而影響肝癌細胞的EMT進程。吳悠等［20］研究表明，丙泊酚可通過下調TGF-β 在體外抑制乳腺癌細胞的遷移和侵襲。Chen 等［21］研究表明，七氟烷可通過靶向Wnt/β-catenin軸抑制骨肉瘤細胞的增殖和侵襲。

1.3 麻醉藥物與腫瘤干細胞

CSC為腫瘤細胞中小部分的細胞亞群，因其具有無限增殖能力、分化能力并對常規(guī)治療耐藥的特性，被認為是腫瘤治療耐藥和復發(fā)轉移的重要原因［22］。而麻醉藥物對腫瘤干細胞的影響及其機制均在起步階段。在丙泊酚對CSC 的影響研究中：Chen 等［23］以急性髓樣白血病（acute myeloid leukaemia，AML）干細胞為研究對象，研究丙泊酚對干細胞的作用及機制：丙泊酚可抑制AML 干細胞的生長、分化和自我更新能力，而與細胞來源和遺傳概況無關。丙泊酚抑制了AML 干細胞中Akt/mTOR 和Wnt/β-catenin 通路，從而影響AML干細胞的活性。Zhang等［24］研究表明，丙泊酚在體內可通過調控PD-L1/Nanog 通路抑制乳腺癌干細胞的球囊形成能力。在吸入麻醉作用研究中。Han等［25］研究表明，七氟烷通過依賴Ca2+的CaMKII/JNK通路抑制神經膠質瘤干細胞的球囊形成能力和干性特征標記物的表達。

2 腫瘤患者麻醉方式選擇的研究進展

全身麻醉作為現階段臨床中使用最為廣泛的麻醉方式，在麻醉方式的選擇上研究人員均以全身麻醉為對照，與下述麻醉方式進行患者預后的比較。

2.1 局部浸潤麻醉

局部麻醉可通過阻滯疼痛信號傳導有效的術中術后鎮(zhèn)痛效果。Wang等［26］開展一項多中心回顧性研究，評估489例行射頻消融術的肝細胞癌患者預后發(fā)現：相較于全身麻醉，局部麻醉患者的復發(fā)率顯著降低，且死亡風險降低。在其他類型惡性腫瘤的回顧性研究也得到了類似的結果：與單純全身麻醉相比，在乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和局限性的結腸癌手術過程中在全身麻醉的同時，給予局部麻醉，可降低患者腫瘤復發(fā)率以及提高患者生存率，其機制可能是全身麻醉聯(lián)合局部麻醉，不僅可降低吸入麻醉與鎮(zhèn)痛藥物的用量，同時可有效降低手術相關應激反應和相關神經內分泌反應［27］。

2.2 區(qū)域神經阻滯

Sen 等［28］比較椎旁神經阻滯聯(lián)合丙泊酚靜脈全麻組和七氟醚吸入全麻組（SGA 組）對肺癌根治性切除術患者血清VEGF 和的轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的影響。在丙泊酚靜脈全麻組中，全身麻醉前用0.5%羅哌卡因進行椎旁神經阻滯。發(fā)現椎旁神經阻滯提高術后鎮(zhèn)痛的效果，并降低接受肺癌根治性切除手術的患者血清中腫瘤血管生成相關因子的濃度?，F階段研究認為，區(qū)域神經阻滯不僅可以抑制行手術治療腫瘤患者術后疼痛反應，同時可以改善患者術后的應激和免疫抑制反應，從而影響患者的預后。

2.3 硬膜外/蛛網膜下腔麻醉

Lai等［29］以經皮射頻消融治療的小肝細胞癌患者為研究對象進行了單中心的回顧性研究，發(fā)現全身麻醉組的患者復發(fā)的風險低于硬膜外麻醉組患者復發(fā)的風險，而總生存情況兩者無統(tǒng)計學差異。而相較于單純全身麻醉而言，全身麻醉聯(lián)合硬膜外/蛛網膜下腔麻醉可有效改善惡性腫瘤患者的預后情況［30］。Tai 等［31］開展硬膜外鎮(zhèn)痛（epidural analgesia，EA）對Ⅳ期結直腸癌術后預后影響的回顧性分析，在單因素分析中發(fā)現EA組和非EA組之間的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）無顯著性差異。Cox分析中確定了影響患者無復發(fā)生存和總生存相關的4 項獨立危險因素，分別包括美國麻醉醫(yī)師學會（ASA）評級≥3分、術前癌胚抗原（CEA）高表達、多位點遠處轉移以及病理性淋巴管浸潤。調整所選風險因素后，EA 對PFS 和OS 的影響仍未顯著，傾向性分析也得到了類似的發(fā)現。因此，上述研究結果均不支持圍手術期硬膜外鎮(zhèn)痛可影響Ⅳ期大腸癌術后患者的預后。

基于上述研究結果，現階段對于惡性腫瘤患者手術治療時，建議選擇復合麻醉（全身麻醉聯(lián)合局部浸潤麻醉或神經阻滯或椎管內麻醉），而非單純全身麻醉：復合麻醉一方面可以降低全身麻醉藥物的用量及降低麻醉藥物對腫瘤細胞的影響；另一方面在抑制應激反應、穩(wěn)定內環(huán)境中發(fā)揮作用。

3 腫瘤患者圍術期麻醉藥物或鎮(zhèn)痛藥物選擇的研究進展

3.1 靜脈麻醉藥物與吸入麻醉藥物的比較

丙泊酚是目前全憑靜脈麻醉中應用最為廣泛的靜脈麻醉藥物，其可應用于全麻的誘導及維持以及多種診斷技術的麻醉中。實驗室的研究表明，丙泊酚可有效抑制腫瘤細胞的轉移和復發(fā)。在臨床研究中，現階段均以回顧性的研究為主，不同癌種的回顧性研究結果均表明，相較于吸入麻醉藥物，以丙泊酚主要麻醉藥物的患者其腫瘤復發(fā)風險得到了顯著的降低，且總生存期也得到了延長［32］。在一項大型回顧性研究中，Wigmore 等［33］分析全憑靜脈麻醉（丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼）組和吸入麻醉（七氟烷/異氟烷聯(lián)合阿片類藥物）組各2 607 例患者的預后情況，發(fā)現不論入組患者ASA分級情況、手術分級是否嚴重，或是否術前有轉移，凡接受吸入麻醉患者的預后均較差；在胃腸道手術中，其多變量分析發(fā)現吸入麻醉組患者生存率較全憑靜脈麻醉組顯著性降低。在肝癌中，Lai 等［34］回顧性分析944 例接受肝葉切除術的肝癌患者，根據其術中全麻藥物的選擇分為丙泊酚麻醉組和地氟醚麻醉組對其預后情況進行分析，發(fā)現丙泊酚麻醉肝切除術后肝細胞癌患者具有更好的生存率。在食管癌中，Jun 等［35］比較吸入麻醉組（191例）和丙泊酚靜脈麻醉組（731例）中食管癌手術患者的預后發(fā)現：吸入麻醉組與PFS和OS獨立相關；傾向性分析也得到類似的結果，證實相對于食管癌而言，丙泊酚靜脈麻醉組比吸入麻醉組具有更高的術后生存率。

相反，也有諸多回顧性的研究表明，丙泊酚全憑靜脈麻醉與吸入麻醉對惡性腫瘤患者預后的影響無統(tǒng)計學差異［36-37］。Oh 等［36］對943 例非小細胞肺癌患者（丙泊酚全憑靜脈麻醉組749 例，吸入麻醉組194例）行手術治療后的預后情況進行了分析，顯示丙泊酚全憑靜脈麻醉組和吸入組之間復發(fā)的危險比、死亡的危險比均無顯著性差異。Huang等［37］對比了947例丙泊酚與地氟醚麻醉對乳腺癌患者5年生存情況的影響，發(fā)現兩組患者5年PFS 及OS 均無顯著性差異。

總之，回顧性研究結果認為：相較于吸入麻醉藥物，丙泊酚可能在抵抗腫瘤轉移和改善患者生存方面具有有益作用，這需要在前瞻性、隨機對照臨床試驗（randomized controlled trial，RCT）中進行明確的評估。而迄今為止，以比較丙泊酚與揮發(fā)性藥物麻醉后對腫瘤患者預后差異影響為研究目標的大樣本的RCT研究仍在進行中。

3.2 圍術期鎮(zhèn)痛藥物的選擇

3.2.1 阿片類藥物 眾多回顧性臨床研究表明圍術期阿片類藥物的種類和劑量與腫瘤患者的預后相關。Masher等［38］回顧性分析99例接受胸腔鏡肺葉切除術的Ⅰ～Ⅱ期非小細胞肺癌患者，發(fā)現在術后96 h內阿片類藥物增加與5年內高復發(fā)風險相關。相反，Tai 等［39］在以1 679 例行手術治療的Ⅰ～Ⅲ期結直腸癌患者中，術中芬太尼的用量與患者的無病生存期及OS 情況無關。在對1 153 例非轉移性食管癌患者的研究中證實術中阿片類藥物的用量對患者的復發(fā)及總生存情況有影響［40］?；诂F階段的研究結果，阿片類藥物可能與患者的不良預后相關，但其對患者無病生存期或OS的影響仍需前瞻性的對照研究明確其具體作用［41］。

3.2.2 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）對腫瘤患者預后的影響，主要考慮NSAIDs 的直接作用及對阿片類藥物使用的影響［42］。在有關NSAIDs 直接作用方面：其長期應用對可降低腫瘤患者復發(fā)風險的研究較多，證實NSAIDs 可發(fā)揮抗腫瘤作用［43］。然而NSAIDs 用于圍術期鎮(zhèn)痛對腫瘤患者預后影響的相關研究結果仍未明確。Huang等［44］對514例Ⅰ～Ⅲ期的直腸癌患者進行了回顧性分析發(fā)現圍術期NSAIDs的使用可提高直腸癌患者的預后。NSAIDs圍術期鎮(zhèn)痛可降低阿片類藥物的用量，阿片類藥物可能促進腫瘤的轉移。

隨著加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的普及和鎮(zhèn)痛觀念的進步，圍術期鎮(zhèn)痛的途徑由單一模式鎮(zhèn)痛向多模式鎮(zhèn)痛轉變。目前，專家組在ERAS術后鎮(zhèn)痛方案中建議使用NSAIDs［42］，其可能會改善腫瘤患者的預后，而該結論仍需前瞻性隨機對照臨床試驗的證據支持。

4 結語

綜上所述對于腫瘤患者而言，圍術期麻醉方式和藥物的選擇至關重要，其可以從多種途徑及方式來影響腫瘤患者的預后，目前臨床研究證據多為回顧性研究。為了尋找腫瘤患者圍術期最佳麻醉方式和藥物，需開展更多的前瞻性多中心的大樣本臨床研究。