楊麗平 綜述 陳德榮 審校

肺癌是癌癥死亡的首要原因，約占所有癌癥死亡病例的20%。肺癌中15%～17%為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），而70%SCLC患者確診時已經(jīng)發(fā)展為廣泛期SCLC（extensive stage-SCLC，ES-SCLC），即腫瘤已經(jīng)擴散到整個肺部或身體多個部位［1］。SCLC突變比率較高，導致其侵襲性高，腫瘤增殖快，轉(zhuǎn)移早而廣泛。SCLC治療以化療、放療和姑息治療為主，主要目的在于延長患者生存期，改善生存質(zhì)量。盡管SCLC 患者早期對標準的依托泊苷聯(lián)合鉑類化療方案敏感，初治緩解率高，但容易復(fù)發(fā)和進展，多數(shù)患者會在6個月內(nèi)復(fù)發(fā)［2］。ES-SCLC 化療后的后續(xù)治療方案有限，二線治療選擇包括多種細胞毒藥物和免疫治療［3-4］。二線化療有效率不佳，靶向治療亦進展緩慢，總體預(yù)后較差，患者中位生存期為7～10 個月，1年生存率為20%，5年生存率僅1%～2%［5］。

在過去的30年間，SCLC的治療策略基本未發(fā)生變化，化療帶來的獲益十分局限。免疫檢查點抑制劑為多種實體瘤的治療帶來了巨大的改變，免疫治療在SCLC 領(lǐng)域同樣日新月異，新藥倍增。2018年，CheckMate 032研究的成功使得納武利尤單抗單藥獲批應(yīng)用于三線治療，成為SCLC 的首個免疫治療藥物［6］。其后，基于KeyNote 028 和KeyNote 158 的數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗單藥也獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準SCLC 三線治療的適應(yīng)證［7］。但是SCLC 單藥免疫治療有效率不高，目前研究焦點集中在聯(lián)合治療，IMpower 133 研究將阿替利珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)用于ES-SCLC一線治療。免疫治療徹底改變了SCLC 的治療格局，成為三線和一線治療的新標準，同時也開啟了尋找適合人群、理想治療時機和最佳治療策略的探索［8］。

1 免疫檢查點抑制劑在經(jīng)治ES-SCLC的應(yīng)用

ES-SCLC 患者在經(jīng)歷了依托泊苷或伊立替康聯(lián)合鉑類藥物的初始治療進展后，所能選擇的后線藥物較少，僅有紫杉類藥物、吉西他濱等，雖然化療能顯著緩解癥狀，但患者中位生存期較短，僅為4～5個月［9-10］。因此，臨床上亟需有效的治療方案延長此類患者的生存時間。隨著免疫檢查點抑制劑在非小細胞肺癌的應(yīng)用取得了顯著進展，在SCLC 領(lǐng)域也已有相關(guān)的研究展現(xiàn)出良好的前景。

1.1 PD-1抑制劑

CheckMate 032 是一項評估納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4 抑制劑伊匹木單抗對比納武利尤單抗治療包括復(fù)發(fā)性SCLC 在內(nèi)多種實體腫瘤的多中心、開放性Ⅰ/Ⅱ期隊列研究，研究對象為經(jīng)過1 例或多例含鉑方案治療后失敗的患者?；颊弑环请S機分配至單藥組（n=98）或聯(lián)合組（n=61），結(jié)果顯示單藥組客觀緩解率（objective response rate，ORR）為11%，聯(lián)合組ORR 為22%（P＜0.05）；單藥組2年總生存率（overall survival，OS）為14%，而聯(lián)合組達26%。其后，研究者又在ES-SCLC 中開展隨機擴增隊列研究，結(jié)果與非隨機隊列類似。針對三線及三線以上治療，單藥組ORR為11.9%，中位緩解持續(xù)時間（median duration of response，mDOR）為17.9 個月，中位無進展生存時間（median progression-free survival，mPFS）為1.4 個月，中位生存期（median overall survival，mOS）為5.6 個月。該研究結(jié)果提示免疫治療療效與既往化療的鉑敏感性、治療線數(shù)以及PD-L1 狀態(tài)無關(guān)。根據(jù)腫瘤突變負荷（tumor mutant burden，TMB）進行分層發(fā)現(xiàn)，高TMB 的SCLC 患者有更高的ORR、mPFS 和1年無進展生存率（progression-free survival，PFS），聯(lián)合組中高TMB 患者的ORR 為46.2%，1年P(guān)FS 率高達30%。相對于單藥組，聯(lián)合組3～4 級治療相關(guān)不良反應(yīng)和死亡更常見［6］。

CheckMate 032 研究在ES-SCLC 中開創(chuàng)性地應(yīng)用CTLA-4 抑制劑聯(lián)合PD-1 抑制劑，在抗腫瘤免疫反應(yīng)的早期和晚期階段均起到促進免疫的作用，療效優(yōu)于PD-1抑制劑單藥，但不良反應(yīng)明顯增加。分層分析提示TMB而非PD-L1可能成為篩選人群的生物標志物。2018年，納武利尤單抗被批準用于治療經(jīng)過鉑類化療和至少一種其他治療方法失敗的ESSCLC，成為首個被FDA 批準的ES-SCLC 三線治療方案［11］。

CheckMate 331 是一項全球性的隨機、對照Ⅲ期臨床研究，探索納武利尤單抗對比化療二線治療ESSCLC的療效。研究納入569例一線含鉑化療后復(fù)發(fā)或進展的SCLC患者（排除活動性腦轉(zhuǎn)移患者），隨機分別接受納武利尤單抗（n=284）或化療（拓撲替康或氨柔比星，n=285）。在整體患者中，納武利尤單抗和化療的mOS 分別為7.5 個月和8.4 個月（HR=0.86），ORR 為13.7%和16.5%，提示納武利尤單抗二線治療SCLC 和化療相比無明顯優(yōu)勢。但在82 例中國患者中，兩組mOS分別為11.5個月和7.0個月（HR=0.70），提示納武利尤單抗顯著降低患者的死亡風險。兩組ORR 分別為20.6%和4.7%，納武利尤單抗組顯著高于化療組。進一步的亞組分析顯示，無論鉑敏感或鉑耐藥、基線乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）的表達水平，患者均可以從納武利尤單抗治療中獲益。因此，相比于化療，納武利尤單抗在中國人群的二線治療中有明顯的優(yōu)勢［12］。

CheckMate 032 和CheckMate 331 兩項關(guān)于納武利尤單抗的臨床研究結(jié)果不一致，可能是由于研究的模式、設(shè)計、方法、對象存在較大的差異。對于SCLC的后線治療，雖然CheckMate 331研究提示二線給予納武利尤單抗單藥和化療療效無顯著性差異，但在三線治療上仍具有優(yōu)勢。亞組分析提示高TMB、中國患者、三線治療可能是免疫治療的優(yōu)勢人群，未來應(yīng)針對以上因素設(shè)計更多的臨床研究進行探索。

KeyNote 028 研究是PD-1 抑制劑帕博利珠單抗針對20種不同PD-L1陽性的晚期實體瘤患者的非隨機、多中心、多隊列、單臂Ⅰb 期臨床研究，研究納入了經(jīng)治的163例ES-SCLC患者，評估帕博利珠單抗療效以及生物標志物與療效的相關(guān)性。可評估的145例患者中31.7%為PD-L1 表達陽性。其中24 例ESSCLC患者接受了帕博利珠單抗治療，mORR為33%，DOR 為19.4 個月，mPFS 為1.9 個月，mOS 為9.7 個月。6 個月和12 個月PFS 率分別為28.6%和23.8%，OS率分別為66%和37.7%。進一步研究顯示，T細胞炎癥基因表達譜（T-cell inflamed gene expressed profile）、PD-L1和TMB 3種生物標志物與帕博利珠單抗的療效顯著相關(guān)，可作為潛在的生物標志物用于篩選患者，也為進一步闡明免疫治療的耐藥機制提供新思路。該研究中患者最常見的不良反應(yīng)是乏力、疲勞、咳嗽、關(guān)節(jié)疼痛等［7］。帕博利珠單抗顯示出持久的抗腫瘤活性和良好的安全性。

基于KeyNote 028 研究較好的結(jié)果，研究者開展了KeyNote 158 研究繼續(xù)探索帕博利珠單抗的療效。該研究是一項多隊列Ⅱ期籃子研究，旨在評價帕博利珠單抗在11種腫瘤中的療效，其中包含107例ESSCLC 患者。患者接受帕博利珠單抗直至疾病進展、不可耐受的不良反應(yīng)或至多用藥2年。中位隨訪時間10.1 個月，ORR 為18.7%；PD-L1 陽性和陰性患者ORR 分別為35.7%和6.0%，mPFS 分別為2.1 和1.9 個月，mOS 分別為14.9 和5.9 個月，其中12 例患者的DOR≥9 個月。63 例（59%）發(fā)生治療相關(guān)的不良反應(yīng)，并導致4例停藥和1例死亡（肺炎）［13］。該研究再次證實了帕博利珠單抗單藥在經(jīng)治ES-SCLC中理想的抗腫瘤活性和持久的治療反應(yīng)，特別是在PD-L1陽性患者中療效更為顯著，與KeyNote 028 研究結(jié)果一致［14］。

1.2 PD-L1抑制劑

IFCT-1603 研究是關(guān)于阿替利珠單抗二線治療ES-SCLC 的非隨機、對照Ⅱ期臨床研究，探索了阿替利珠單抗對比化療（拓撲替康或原治療方案）的療效及安全性，入組的73 例依托泊苷聯(lián)合鉑類藥物（EP）方案失敗的二線治療患者中，64.4%為鉑類藥物敏感復(fù)發(fā)。主要研究終點為6周時的ORR，阿替利珠單抗組和化療組分別為2.3%和10.0%，mPFS分別為4.3個月和1.4 個月（P=0.004），但兩組的mOS 無統(tǒng)計學差異（9.5 個月vs.8.7 個月，P=0.6）［15］。提示阿替利珠單抗在二線治療ES-SCLC 中無明顯優(yōu)勢，可能是由于免疫治療較化療起效時間晚，腫瘤進展快，無法發(fā)揮其免疫治療的療效。

Ⅱ期BALTIC 隊列研究評估了度伐利尤單抗聯(lián)合CTLA-4 抑制劑tremelimumab 在鉑類復(fù)發(fā)/耐藥SCLC 患者中的療效。從公布的隊列A 的數(shù)據(jù)來看，主要研究終點ORR 為9.5%，12 周DCR 率為38.1%，mDOR 為22.6 個月，mPFS 和mOS 分別為1.9 和6.0 個月，6 個月的PFS 率和1年的OS 率分別為13.1%和32.7%。但聯(lián)合治療組中47.6%患者出現(xiàn)3 度及3 度以上不良反應(yīng)，且出現(xiàn)1 例治療相關(guān)的死亡事件，遠高于對照組（9.5%），因此聯(lián)合治療并未顯示出理論中的優(yōu)勢。度伐利尤單抗單藥治療經(jīng)治的ES-SCLC顯示出一定的有效性，不良反應(yīng)可耐受，未觀察到3～4級不良反應(yīng)［16］。

從上述兩個PD-L1 抑制劑Ⅱ期臨床研究來看，療效不如PD-1抑制劑，可能與PD-L1抑制劑僅針對PD-L1 靶點而不能抑制PD-L2 靶點的作用機制有關(guān)，見表1。

表1 免疫檢查點抑制劑在經(jīng)治ES-SCLC的臨床研究

2 免疫檢查點抑制劑在初治ES-SCLC的應(yīng)用

2.1 CTLA-4抑制劑

在ES-SCLC 初治患者中，有多項研究結(jié)果報道，伊匹木單抗是最早的全人源化CTLA-4 IgG1 單抗。Reck 等［17］報道了一項Ⅱ期隨機、對照、雙盲、多中心研究，按照1:1:1將130例初治ES-SCLC 患者分配到紫杉醇和卡鉑（TC）序貫伊匹木單抗組、TC 和伊匹木單抗同步組、TC聯(lián)合安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)序貫組可使ES-SCLC免疫相關(guān)性PFS（3組分別為6.4、5.7和5.3個月，HR=0.64，P=0.03）獲益，同步組PFS及OS僅有改善趨勢，無顯著性差異。Ⅲ期隨機、雙盲研究CA184-156 納入1132 例ES-SCLC 一線治療患者，以1:1 分配至EP 方案組或EP 聯(lián)合伊匹木單抗組，最終OS、PFS、ORR 均無改善，不良反應(yīng)卻增加，未能印證上述Ⅱ期研究的結(jié)果［18］。這一陰性結(jié)果提示一線化療加入CTLA-4 抗體未能改善生存?？赡苁且驗橐疗ツ締慰箖H在免疫活化階段發(fā)揮作用，缺乏后續(xù)的免疫效應(yīng)因子，無法激發(fā)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2.2 PD-L1抑制劑

IMpower 133 研究是一項全球性Ⅰ/Ⅲ期隨機對照試驗，納入403 例初治的ES-SCLC 患者，對比阿替利珠單抗聯(lián)合標準一線EP 方案（4 個周期誘導化療后序貫阿替利珠單抗）和化療的療效。中位隨訪時間13.9 個月，結(jié)果顯示阿替利珠單抗顯著延長患者mOS（12.3 個月vs. 10.3 個月，P=0.007），兩組1年OS率分別為51.7%和38.2%。兩組mPFS 分別為5.2 個月和4.3 個月（P=0.017），6 個月PFS 率分別為30.9%和22.4%。此外，阿替利珠單抗聯(lián)合化療的安全性與已報道的阿替利珠單抗單藥的安全性一致［19］。ESSCLC 的標準治療方案數(shù)十年未變，該研究提供了相比化療顯著改善生存的一線治療方案。據(jù)此2019年第1版的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南也將阿替利珠單抗聯(lián)合化療作為ES-SCLC一線治療的Ⅰ級推薦和優(yōu)選方案。免疫治療已經(jīng)成為SCLC 治療的主要組成部分，正在改變SCLC的臨床實踐［20］。

PD-L1單抗度伐利尤單抗在ES-SCLC一線治療的隨機、對照、開放標簽Ⅲ期CASPIAN臨床研究中獲得成功。研究分為3組：度伐利尤單抗+化療組（依托泊苷/鉑類3～4個周期后度伐利尤單抗維持直至進展），標準化療組（最多6個周期）；四藥聯(lián)合組（度伐利尤單抗+tremelimumab+化療，雙免疫藥物維持直至進展）。結(jié)果顯示度伐利尤單抗+化療組和標準化療組的mOS分別為13.0個月和10.3個月，1年OS率為53.7%和39.8%，18個月OS率為33.9%和24.7%。亞組分析顯示所有亞組均傾向于聯(lián)合免疫治療。但mPFS（5.1個月vs.5.4個月，HR=0.78）無統(tǒng)計學差異，而1年P(guān)FS率分別為17.5%和4.7%，提示免疫治療起效后持續(xù)時間較長［21］。度伐利尤單抗聯(lián)合化療方案的安全性和耐受性與藥物已知的安全性特征一致，顯示該方案安全可行。

從研究設(shè)計角度與IMpower 133研究比較，CASPIAN中，度伐利尤單抗+化療組患者接受至多4個周期的化療，化療組患者允許接受至多6個周期的化療（順鉑和卡鉑均可），而IMpower 133研究阿替利珠單抗聯(lián)合化療組和化療組均僅接受4個周期的化療，且僅接受卡鉑方案。因此，CASPIAN研究設(shè)計與真實臨床情況更相近。從研究結(jié)果數(shù)據(jù)分析，CASPIAN研究的OS和ORR更高，不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。CASPIAN研究是20年來首個在ES-SCLC一線治療中OS達到13個月的研究，其中約30%患者生存超過18個月，其陽性結(jié)果為SCLC患者帶來新的希望，也帶來更多的治療選擇。

2.3 PD-1抑制劑

KeyNote 604研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究，見表2。研究納入453例初治、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0～1 分的ES-SCLC 患者，腦轉(zhuǎn)移患者在入組前應(yīng)已完成腦部放療至少14 天，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定至少7 天。隨機分為帕博利珠單抗+化療（依托泊苷+含鉑藥物）組和化療組觀察療效和安全性。在最終分析時，聯(lián)合組和化療組mPFS分別為4.8 個月和4.3 個月（HR=0.75，P=0.002 3），達到統(tǒng)計學上的顯著改善；mOS 分別為10.8 和9.7 個月（HR=0.80，P=0.016 4），但最終的OS差異未滿足預(yù)設(shè)的P=0.012 8［22］。KeyNote 604 的結(jié)果顯示了帕博利珠單抗與化療聯(lián)合用藥的潛力，可以改善初治ESSCLC的近期療效，但未延長患者生存。不同的PD-1/PD-L1抑制劑結(jié)果不盡相同，提示應(yīng)按照臨床試驗的結(jié)果及適應(yīng)癥準確用藥，見表2。

表2 免疫檢查點抑制劑在初治ES-SCLC的臨床研究

3 結(jié)語與展望

綜上所述，在初治ES-SCLC 中PD-L1 抑制劑阿替利珠單抗和度伐利尤單抗聯(lián)合化療較單純化療有明確的優(yōu)勢，而經(jīng)治患者中PD-1抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗優(yōu)勢顯著。由于一線和二線研究的試驗設(shè)計不同，所以無法橫向比較PD-1抑制劑和PD-L1 抑制劑的療效［23］。雖然PD-1 單抗和PD-L1單抗均是針對PD-1/PD-L1這一免疫通路，但兩者在機制上卻有不同。PD-L1 單抗具有CD80 和PD-1 的共抑制作用，有利于全面激活T 細胞功能。另一方面，PD-L1單抗的半數(shù)效應(yīng)濃度（EC50）更低，為6.15～7.64 nmol/L，而PD-1 單抗為39.90～76.17 nmol/L［24］。因此，某一種PD-1/PD-L1抑制劑的成功并不代表其他PD-1/PD-L1 抑制劑也能用于治療同一腫瘤或認為其療效等同。IMpower 133研究采用免疫聯(lián)合化療一線治療后免疫維持的方案獲得陽性結(jié)果，而Key-Note 604 同在一線治療中試驗設(shè)計類似卻獲得陰性結(jié)果，更加說明了PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的作用效果是不同的［23］。

CASPIAN和IMpower 133的研究結(jié)果值得深入思考。對比兩項研究結(jié)果，免疫聯(lián)合化療組的OS均在1年左右。其中，IMpower 133研究為12.3個月，CASPIAN研究為13個月，與化療組相比，OS延長僅約2個月，有待進一步提高。同時，研究后續(xù)階段均需服用免疫藥物來維持。盡管化療聯(lián)合免疫治療的OS在統(tǒng)計學上明顯優(yōu)于單純化療，但在臨床實踐中，生存獲益和藥物經(jīng)濟學之間的性價比，以及后續(xù)免疫治療相關(guān)毒性的問題均值得思考［25-26］。

免疫治療雖然具有發(fā)展前景，但仍有諸多問題需要明確。免疫檢查點抑制劑雖反應(yīng)持久，但有效率低，臨床上亟需明確SCLC 免疫治療如何篩選適合的人群，最佳治療模式是在聯(lián)合階段還是維持階段，以及聯(lián)合用藥時的藥物選擇。

關(guān)于預(yù)測療效的指標，目前對采用PD-L1、TMB還是其他指標尚無定論。從CheckMate032、Key-Note158 兩項研究中，在SCLC 后線治療中，選擇人群獲益更多，提示SCLC 免疫治療需要篩選優(yōu)勢人群。CheckMate032研究中TMB的狀態(tài)能夠篩選納武利尤單抗+伊匹木單抗治療獲益的人群，然而TMB的檢測平臺、合理的域值仍未統(tǒng)一［27］。KeyNote158 研究中通過PD-L1表達情況能夠篩選出從帕博利珠單抗治療中獲益的患者，但CheckMate032 研究中PD-L1 表達與免疫治療的療效并不相關(guān)，而在不同的SCLC 研究中對PD-L1 表達陽性的定義也不一致［11，14］。PDL1表達在SCLC中通常較低或缺失，因此作為生物標志物預(yù)測價值欠佳［28］。TMB 可能有一定的預(yù)測價值，但是IMpower 133 研究亞組分析顯示，TMB 似乎也不能有效預(yù)測免疫聯(lián)合治療的療效。仍然需要進一步的研究能夠更為有效地預(yù)測SCLC 免疫治療療效的標志物［29-30］。

表3 正在進行的免疫檢查點抑制劑相關(guān)的臨床研究

SCLC 免疫治療研究十分復(fù)雜，隨著Ⅲ期Check-Mate 331研究失敗，免疫治療是應(yīng)該應(yīng)用于后線還是在一線治療發(fā)揮延緩耐藥的作用再次引起關(guān)注，提示SCLC 的免疫治療需要選擇適合的時機和探索更為有效的治療策略［31］。臨床研究結(jié)果表明，聯(lián)合化療、雙免疫聯(lián)合獲益更為顯著，提示聯(lián)合治療同樣是SCLC 免疫治療重要的研究方向［32-33］。目前，已有大量臨床研究在SCLC中開展（表3），期待SCLC的治療會有較大的進步空間和良好的前景。