高峰 洪亞珍 陳晨 李智 叢曉鳳 綜述 劉子玲 審校

免疫檢查點(diǎn)阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）療法在腫瘤治療領(lǐng)域取得了突破性成果，其中尤以針對(duì)程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及其配體PD-L1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）的抑制劑最為突出。CTLA-4與共刺激受體CD28高度同源，競(jìng)爭(zhēng)性地與共同配體B7-1（CD80）/B7-2（CD86）結(jié)合，中斷了CD28刺激T細(xì)胞的活化反應(yīng)并傳遞免疫抑制信號(hào)［1］。PD-1與PD-L1結(jié)合后促進(jìn)SHP2磷酸酶的募集，再通過(guò)下游信號(hào)通路抑制T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）介導(dǎo)的T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌［2］。這是維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的重要環(huán)節(jié)，但有利于腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和免疫逃逸［2-3］。目前，已被批準(zhǔn)用于臨床治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）均以CTLA-4或PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤的治療。但由于腫瘤的異質(zhì)性、免疫信號(hào)通路及腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）的復(fù)雜性，總體應(yīng)答率有限，尤其是TME中的效應(yīng)T細(xì)胞少、腫瘤突變負(fù)荷低的“冷性腫瘤”［4］，且部分患者也面臨著對(duì)ICIs的原發(fā)性或獲得性耐藥。隨著免疫治療進(jìn)入更為精準(zhǔn)、廣譜、優(yōu)化的2.0時(shí)代，為進(jìn)一步擴(kuò)大受益人群，需要拓寬免疫治療的思路。免疫聯(lián)合治療是行之有效的手段，研究抗腫瘤免疫過(guò)程中的不同靶點(diǎn)、不同機(jī)制對(duì)于提高免疫治療的臨床效益具有重要意義。CTLA-4和PD-1/PD-L1僅為腫瘤免疫治療靶點(diǎn)的部分，許多其他免疫靶點(diǎn)已經(jīng)顯現(xiàn)出應(yīng)用前景和臨床價(jià)值。本文將對(duì)部分新興的特異性免疫靶點(diǎn)及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 免疫檢查點(diǎn)概述

眾所周知，T細(xì)胞是抗腫瘤免疫反應(yīng)過(guò)程中的核心參與者。T細(xì)胞活化由抗原肽-主要組織相容性復(fù)合體（peptide-major histocompatibility complex，pMHC）分子與TCR的相互作用開(kāi)始，但是有效的T細(xì)胞活化還需要其表面的CD28分子與抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）上的CD80/CD86 結(jié)合而介導(dǎo)的共刺激信號(hào)［5］。正常情況下T 細(xì)胞的活化受到刺激性和抑制性信號(hào)嚴(yán)格的共同調(diào)控［6］。免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoints，ICs）則是傳遞抑制性信號(hào)的配/受體對(duì)（如PD-1/PD-L1、CTLA-4/B7），在維持免疫耐受和機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用，并負(fù)向調(diào)控T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)［7］。研究表明，ICs 及其配體在TME 中通常被上調(diào)［2］。TME 中的免疫抑制成分、腫瘤特異性T 細(xì)胞被“耗竭”或被抑制，均與腫瘤免疫逃逸、免疫治療療效受限和ICIs繼發(fā)性耐藥存在密切聯(lián)系［8］，而T細(xì)胞“耗竭”除了與長(zhǎng)時(shí)間的腫瘤抗原暴露有關(guān)［9］，也與多種ICs 的表達(dá)上調(diào)密切相關(guān)［8，10］。抑制途徑的配/受體對(duì)發(fā)揮免疫抑制作用的主要機(jī)制為誘導(dǎo)T 細(xì)胞衰竭，同時(shí)抑制多種ICs 可以部分逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰竭［11］。

2 免疫檢查點(diǎn)的特點(diǎn)及作用機(jī)制

類(lèi)似于PD-1和CTLA-4，B和T淋巴細(xì)胞弱化子（B and T lymphocyte attenuator，BTLA）的結(jié)構(gòu)包括細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。其中胞質(zhì)區(qū)包含生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2（growth factor receptor bound protein 2，Grb2）、基于免疫受體酪氨酸的抑制性基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM）和基于免疫受體酪氨酸的開(kāi)關(guān)基序（immunoreceptor tyrosinebased switch motif，ITSM）［12-13］。BTLA與配體結(jié)合后，引起ITIM發(fā)生磷酸化并募集下游酪氨酸磷酸酶SHP1/2，進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化。而Grb2募集PI3K亞基p85，通過(guò)PI3K信號(hào)通路促進(jìn)T細(xì)胞活化與增殖［14］。因此，BTLA分子被認(rèn)為擁有雙向調(diào)節(jié)功能，同時(shí)具備類(lèi)似于PD-1的免疫抑制作用和CD28的免疫促進(jìn)作用［15］。

NKG2A 和TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain protein）胞質(zhì)內(nèi)尾部也包含ITIM基序。與BTLA 相似，NKG2A 與CD94 形成異二聚體并與配體結(jié)合，引起ITIM 磷酸化后通過(guò)募集SHP1/2 從而抑制T細(xì)胞和NK 細(xì)胞的活性［16-17］；但是TIGIT 轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制性信號(hào)的關(guān)鍵參與者是Ig 尾部酪氨酸（immunoglobulin tail tyrosine，ITT）樣基序［18］。脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（CD155/PVR）和單純皰疹病毒受體（CD112/PVRL2）為T(mén)IGIT 與CD226 的共同配體。與CTLA-4/CD28 類(lèi)似，TIGIT和CD226競(jìng)爭(zhēng)性地與APC或腫瘤抗原表面的CD155/CD112 結(jié)合，分別傳遞共抑制信號(hào)和共刺激信號(hào)［19］。TIGIT 與其配體連接后，ITT 樣基序被磷酸化，并與胞質(zhì)銜接蛋白Grb2 結(jié)合，后者通過(guò)募集SHIP1 抑制PI3K 和MAPK 信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)以下調(diào)NK細(xì)胞活性。相比之下，經(jīng)典的ITIM基序在TIGIT抑制信號(hào)中的作用較?。?8］。

VISTA、TIM-3、LAG-3的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中均不含經(jīng)典的ITIM或ITSM基序。VISTA僅具有1個(gè)富含脯氨酸的基序和2個(gè)潛在的蛋白激酶C結(jié)合位點(diǎn)。因此，可能同時(shí)充當(dāng)受體和配體［20］。作為關(guān)鍵的髓樣細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，VISTA可以調(diào)節(jié)髓樣細(xì)胞中Toll樣受體（tolllike receptors，TLR）信號(hào)和控制髓樣細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制作用［21］。TIM-3 由細(xì)胞外可變結(jié)構(gòu)域IgV、含有糖基化位點(diǎn)的黏蛋白莖結(jié)構(gòu)以及具有保守酪氨酸殘基的細(xì)胞內(nèi)尾部組成。TIM-3 的主要配體有g(shù)alectin-9、ceacam1、HMGB1 和PtdSer［3］。正常狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)Bat3（HLA-B associated transcript 3）與TIM-3 結(jié)合促進(jìn)T 細(xì)胞增殖，并抑制TIM-3 的免疫負(fù)向作用［22］。TIM-3 與配體結(jié)合后觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)2 個(gè)關(guān)鍵酪氨酸殘基（Y256 和Y263）發(fā)生磷酸化，使得TIM-3 的細(xì)胞質(zhì)尾部釋放Bat3［22-23］，并使含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶募集到TIM-3尾部轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制性信號(hào)［3，24］。

相較于其他ICs而言，LAG-3具有獨(dú)特的分子特征，其具有絲氨酸磷酸化位點(diǎn)、KIEELE 基序、谷氨酸脯氨酸重復(fù)序列3 個(gè)保守結(jié)構(gòu)域。LAG-3 內(nèi)在信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)細(xì)胞質(zhì)KIEELE 基序傳遞，可阻止T 細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的S 期，從而抑制T 細(xì)胞擴(kuò)增［24］。但KIEELE 基序的細(xì)胞內(nèi)結(jié)合伴侶是未知的，LAG-3確切的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制也尚未明確［25］。在人體中B7-H3的胞外結(jié)構(gòu)域由兩對(duì)相同的免疫球蛋白恒定域IgC和IgV 組成，而胞質(zhì)內(nèi)尾部較短，信號(hào)基序未知［26］，B7-H3的受體亦不明確［26］，見(jiàn)表1。

2.1 TIGIT

TIGIT 在抗腫瘤免疫的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)：首先可以抑制NK 細(xì)胞的功能，阻止免疫初始階段的腫瘤抗原釋放和腫瘤細(xì)胞死亡［27］，Zhang等［28］在幾種荷瘤小鼠模型中證實(shí)了阻斷TIGIT 通路可防止NK細(xì)胞衰竭，促進(jìn)NK細(xì)胞依賴(lài)性抗腫瘤免疫［28］；其次T細(xì)胞上的TIGIT 與DC 表面的配體結(jié)合產(chǎn)生共抑制信號(hào)，減少腫瘤抗原呈遞，還可通過(guò)誘導(dǎo)免疫抑制因子IL-10 表達(dá)升高來(lái)參與調(diào)節(jié)T 細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)［27］，并抑制T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生［27］。TIGIT 在多種實(shí)體瘤的CD8+T 細(xì)胞中高表達(dá)，且表達(dá)TIGIT的CD8+T細(xì)胞也表達(dá)較高水平的PD-1［8］。Manieri 等［27］研究顯示，PD-1 阻斷會(huì)重新激活淋巴結(jié)中的腫瘤特異性T 細(xì)胞，而與抗TIGIT 聯(lián)合使用可能會(huì)增加IFN-γ的產(chǎn)生并殺死腫瘤細(xì)胞；將抗TIGIT和抗PD-1結(jié)合使用可使“耗竭”的T細(xì)胞在腫瘤部位再活化。Chauvin 等［12］研究也發(fā)現(xiàn)同時(shí)阻斷TIGIT 與PD-1/PD-L1 途徑可以增強(qiáng)CD8+T 細(xì)胞對(duì)黑色素瘤的免疫效應(yīng)，改善PD-1抑制劑治療晚期黑色素瘤患者的臨床療效［12］。

2.2 LAG-3

LAG-3為繼CTLA-4/PD-1/PD-L1之后最具前景的免疫檢查點(diǎn)，其在結(jié)構(gòu)上類(lèi)似于CD4受體，并以高于CD4的親和力與Ⅱ型MHC結(jié)合［29］。在小鼠瘤模型的研究中發(fā)現(xiàn)，LAG-3 直接參與T 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，其負(fù)調(diào)控功能依賴(lài)于與MHCⅡ類(lèi)分子的結(jié)合以及其細(xì)胞質(zhì)區(qū)中KIEELE 基序的信號(hào)傳導(dǎo)［30］。此外，galectin-3和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞凝集素（liver sinusoidal endothelial cell lectin，LSECtin）也 被 認(rèn) 為 是LAG-3 配體［31］，與LAG-3 結(jié)合均可以影響T 細(xì)胞的功能。Wang 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原樣蛋白1（fibrinogen like protein 1，F(xiàn)GL1）為另一種主要的LAG-3 功能配體。FGL1 能夠抑制腫瘤抗原特異性T 細(xì)胞的活化，通常由肝臟低水平產(chǎn)生，但在一些實(shí)體瘤中高表達(dá)。腫瘤患者血漿中FGL1 水平升高與預(yù)后不良和對(duì)PD-1抑制劑的抵抗有關(guān)。因此，阻斷FGL1-LAG-3相互作用以增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫效應(yīng)，將為癌癥的免疫治療提供新的方向［32］。Woo 等［33］通過(guò)小鼠瘤模型證實(shí)了LAG-3 和PD-1 在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞上的共表達(dá)，發(fā)現(xiàn)LAG-3/PD-1協(xié)同阻斷限制了小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并消除80%的腫瘤［33］。

表1 抑制性免疫檢查點(diǎn)比較

2.3 TIM-3

TIM-3是癌癥免疫療法的另一個(gè)候選靶點(diǎn)，首先被發(fā)現(xiàn)在慢性人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者“耗竭”的T 細(xì)胞高水平表達(dá)，后來(lái)被證實(shí)是T細(xì)胞衰竭的重要參與者［3］。需要注意的是，雖然TIM-3被認(rèn)為是共抑制受體，但有研究發(fā)現(xiàn)TIM-3 也可以發(fā)揮激活T 細(xì)胞的作用［34］。Sakuishi 等［35］在實(shí)體瘤小鼠中的研究顯示，TIM-3 與PD-1 在大部分腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）上共表達(dá)，抗TIM-3 聯(lián)合抗PD-L1 治療后腫瘤生長(zhǎng)速度顯著減慢，其中50%的小鼠表現(xiàn)出完全的腫瘤消退，證實(shí)了TIM-3 和PD-1信號(hào)通路雙重阻斷的聯(lián)合治療在控制腫瘤生長(zhǎng)方面的有效性［35］。Koyama等［36］在小鼠肺腺癌模型中證明了單獨(dú)使用抗PD-1單抗治療失敗或PD-1單抗獲得性耐藥與TIM-3的上調(diào)有關(guān)［36］。

2.4 VISTA

VISTA 主要在APC（尤其是髓樣細(xì)胞）上高表達(dá)［21］。Wang 等［37］的研究明確了VSIG-3 為VISTA 的配體，并通過(guò)VSIG-3/VISTA 途徑抑制T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，阻斷VISTA 能減弱VSIG-3 誘導(dǎo)的T 細(xì)胞抑制［37］。在VISTA 單抗體處理的小鼠中也觀察到腫瘤浸潤(rùn)性T 細(xì)胞的增殖、活化和免疫功能上調(diào)［38］。黑色素瘤鼠模型的研究顯示，VISTA在任何實(shí)體瘤類(lèi)型的TME 中均具有較高的水平，提示VISTA阻斷療法可能具有較為廣泛的適用性［38］。另外，VISTA在酸性條件（如TME）中選擇性抑制T細(xì)胞，VISTA胞外結(jié)構(gòu)域的多個(gè)組氨酸殘基可介導(dǎo)其與黏附和共抑制受體（adhesion and co-inhibitory receptor）P 選擇素糖蛋白配體-1（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）結(jié)合，阻斷這種相互作用可以逆轉(zhuǎn)VISTA介導(dǎo)的免疫抑制作用［39］。

2.5 其他免疫靶點(diǎn)

2.5.1 c-Rel和NKG2A 髓源性抑制性細(xì)胞（myeloidderived suppressor cells，MDSCs）為公認(rèn)的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，近期一項(xiàng)研究［40］提出了新的癌癥免疫調(diào)節(jié)模式-轉(zhuǎn)錄因子c-Rel是不同于其他ICs的髓系免疫檢查點(diǎn)，在促進(jìn)MDSCs發(fā)育、功能和代謝中具有重要作用：c-Rel可增強(qiáng)某些特定的MDSCs標(biāo)記基因的表達(dá)，MDSCs中c-Rel的缺失使腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展顯著減退。向小鼠注射c-Rel抑制劑R96A顯著減弱了黑色素瘤和淋巴瘤的生長(zhǎng)，并且抗PD-1和c-Rel抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)抗腫瘤功能。該研究團(tuán)隊(duì)又通過(guò)體外培養(yǎng)途徑進(jìn)一步證實(shí)了抑制人類(lèi)c-Rel可通過(guò)阻斷MDSCs以達(dá)到抗腫瘤作用。c-Rel阻滯劑的相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)?zāi)壳吧形凑归_(kāi)。NKG2A表達(dá)于NK細(xì)胞和T細(xì)胞表面，屬于凝集素的NKG2家族，其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)中包含2個(gè)ITIM抑制性序列。NKG2A與CD94形成異二聚體后與配體HLA-E結(jié)合導(dǎo)致ITIM磷酸化，再通過(guò)一系列下游信號(hào)通路抑制免疫反應(yīng)［14-15］。

2.5.2 B7-H3 和BTLA B7-H3 在活化的免疫細(xì)胞中，如APC、NK和T細(xì)胞廣泛表達(dá)并在多種腫瘤組織中過(guò)表達(dá)，對(duì)T 細(xì)胞活化、增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生具有抑制作用［26］。但其胞質(zhì)區(qū)的主要信號(hào)通路及主要分子機(jī)制均未明確。B7-H3 的受體尚未確定，但由于B7-H3 復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)活性，推斷其可能存在多個(gè)具有獨(dú)特功能的結(jié)合伴侶［41］。BTLA 是屬于CD28超家族的另一抑制性受體，與配體皰疹病毒入侵介質(zhì)（herpes virus entry mediator，HVEM）結(jié)合后抑制T 細(xì)胞活性［26］。HVEM 除了與BTLA 結(jié)合以外，還可與LIGHT/LIGHT-α 和CD160 結(jié)合，分別對(duì)T 細(xì)胞活化產(chǎn)生刺激和抑制作用［13］。

3 ICIs相關(guān)研究進(jìn)展

免疫學(xué)研究表明，在腫瘤或炎癥環(huán)境中，T細(xì)胞可以共表達(dá)不同的ICs 受體，如LAG-3、TIGIT、TIM-3 及PD-1等［6］，而腫瘤細(xì)胞表達(dá)多種抑制性配體，顯示出雙重乃至多重ICIs組合療法的潛力，在臨床前動(dòng)物模型中也觀察到PD-1和LAG-3、TIM-3、BTLA等的共同阻滯均可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)［33，35，42］，證實(shí)同時(shí)阻斷上述共表達(dá)的ICs受體可產(chǎn)生累加或協(xié)同作用［6］。

3.1 TIGIT抑制劑

目前，已研發(fā)出多種TIGIT抑制劑并投入到臨床研究中，但均未獲批上市。TIGIT 單抗tiragolumab 聯(lián)合atezolizumab治療非小細(xì)胞肺癌的CITYSCAPE研究已經(jīng)取得了良好的結(jié)果，并在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）會(huì)議上進(jìn)行了報(bào)道［43］。其Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組客觀緩解率（objective response rate，ORR）為37.3%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的20.6%，兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）分別為5.6個(gè)月和3.9個(gè)月。另外，在PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）的患者中，聯(lián)合組的ORR高達(dá)66%，而對(duì)照組僅為24%［43］。該研究結(jié)果有力地證明該免疫組合方案的安全性與有效性。BMS-986207也是靶向TIGIT的單克隆抗體藥物，正在實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（NCT02913313）旨在評(píng)估單藥BMS-986207和BMS-986207/Nivolumab雙靶點(diǎn)阻滯的安全性和有效性。

3.2 LAG-3抑制劑

作為備受矚目的靶點(diǎn)之一，LAG-3的研究成果曾在2018年ASCO會(huì)議上被報(bào)道。在評(píng)估BMS-986016（relatlimab，LAG-3單抗）聯(lián)合nivolumab治療黑色素瘤（PD-1/PD-L1單抗治療后進(jìn)展）的研究中，觀察到ORR為11.5%［44］。初步證明了此組合療法一定程度上可以克服PD-1單抗耐藥。并且TILs表達(dá)LAG-3（＞1%）的患者ORR為18%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于LAG-3陰性（＜1%）患者的ORR為5%。提示TILs上的LAG-3表達(dá)或許可以作為臨床療效的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物［44］。Saleh等［45］進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析探討了LAG-3在幾種癌癥中的表達(dá)和預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)LAG-3的高表達(dá)與良好的總體生存有關(guān)［45］。LAG-3單抗LAG525也于2015年啟動(dòng)了第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT02460224），評(píng)估了LAG525聯(lián)合spartalizumab（PDR001）在晚期實(shí)體瘤中的療效［46-47］。此外，還研發(fā)了一些雙特異性抗LAG-3/PD-L1 單抗，如FS118 和MGD013［26］，是否比單靶點(diǎn)阻滯劑效果更佳，研究結(jié)果值得期待。

3.3 TIM-3抑制劑

正在進(jìn)行的TIM-3抑制劑的研究包括單靶點(diǎn)阻滯劑、聯(lián)合療法以及雙特異性阻滯劑，TIM-3單抗SHR-1702單藥或聯(lián)合PD-1單抗camrelizumab治療晚期實(shí)體瘤的研究（NCT03871855）、BGB-A425 聯(lián)合PD-1 單抗tislelizumab用于晚期實(shí)體瘤（NCT03744468）的研究項(xiàng)目均已啟動(dòng)。進(jìn)展較為迅速的TIM-3單抗還有TSR-022。TSR-022聯(lián)合TSR-042，PD-1單抗（dostarlimab）治療原發(fā)性肝癌（NCT03680508）以及用于黑色素瘤的新輔助治療（NCT04139902）的試驗(yàn)也已展開(kāi)。Sym023也是針對(duì)TIM-3的抗體，評(píng)估其安全性、耐受性和劑量限制毒性的Ⅰ期試驗(yàn)（NCT03489343）正在進(jìn)行中［48］。

3.4 其他ICIs

enoblituzumab（MGA271）是針對(duì)B7-H3的人源化IgG1單克隆抗體，已在Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT01391143）中顯現(xiàn)出良好的耐受性［49］，評(píng)估enoblituzumab 與pembrolizumab 聯(lián)合治療難治性腫瘤的安全性研究（NCT02475213）已經(jīng)啟動(dòng)。MGD009是針對(duì)T細(xì)胞上CD3和腫瘤細(xì)胞上B7-H3的雙特異性抗體，MGD009/MGA012聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性癌癥的研究（NCT03406949）目前正在進(jìn)行中［16］。

目前，多種針對(duì)VISTA的單抗，如JNJ-61610588、CA-170和HMBD-002等已經(jīng)研發(fā)上市并逐步進(jìn)入臨床研究。其中CA-170是選擇性地靶向PD-L1和VISTA的口服小分子制劑，針對(duì)晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者口服CA-170的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02812875）正在進(jìn)行中［50］。抗NKG2A抗體monalizumab通過(guò)釋放T細(xì)胞和NK細(xì)胞來(lái)促進(jìn)抗腫瘤免疫能力［51］，評(píng)估m(xù)onalizumab與西妥昔單抗聯(lián)合用于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（NCT02643550）、以及與durvalumab 聯(lián)合用于微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌（NCT02671435）的研究結(jié)果均顯示出一定療效［51］，但仍處于初級(jí)階段，需要進(jìn)一步研究和探索。

4 結(jié)語(yǔ)

腫瘤的免疫治療歷經(jīng)了漫長(zhǎng)的發(fā)展過(guò)程，PD-1/PDL1及CTLA-4單抗的研發(fā)具有里程碑式意義，且臨床應(yīng)用日漸趨于成熟，但其局限性也逐漸顯現(xiàn)，組合免疫療法顯現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也面臨著諸多挑戰(zhàn)，PD-1/PD-L1及CTLA-4單抗的研發(fā)具有重要意義且臨床應(yīng)用逐漸趨于成熟，但其局限性也逐漸顯現(xiàn)，組合免疫療法顯示出一定的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也面臨著諸多挑戰(zhàn)。隨著研究不斷深入，許多新靶點(diǎn)僅新藥物層出不窮。然而，上述新興免疫治療靶點(diǎn)相關(guān)的研究均處于早期階段，并且新靶標(biāo)的生物學(xué)基礎(chǔ)較為復(fù)雜，尚未完全了解其生物學(xué)特性及相關(guān)信號(hào)通路，對(duì)新型藥物的研究和臨床治療方案組合所起的作用。此外，腫瘤預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物的重要性也需關(guān)注，這對(duì)于篩選受益人群具有重要意義。