文粟 劉匯泉 綜述 于世英 審校

癌性厭食（cancer-related anorexia，CA）是與癌癥或抗癌治療相關(guān)的食欲減少甚至喪失，伴或不伴體質(zhì)量下降。在初診癌癥患者中的發(fā)病率超過40%［1］，晚期患者中可達(dá)80%，可貫穿癌癥患者疾病全程且易被忽略。在晚期癌癥患者中，CA是第四大最常見的癥狀，僅次于疲乏、疼痛、無力［2］。CA會導(dǎo)致患者攝食量減少、營養(yǎng)不良、體質(zhì)量下降，最終導(dǎo)致癌癥厭食惡病質(zhì)綜合征（cancer anorexia cachexia syndrome，CACS）。CACS會增加治療的不良反應(yīng)，降低患者治療耐受性、影響治療療效，降低生存質(zhì)量，縮短生存時間［1，3］。因此，臨床上迫切需要有關(guān)CA的高效且準(zhǔn)確的食欲評估標(biāo)準(zhǔn)及治療藥物的研發(fā)。

1 CA的病因及發(fā)病機(jī)制

CA 的病因有下述兩點。治療因素：化療、放療、靶向治療［4-8］；患者因素：年齡（消化功能減退）和抑郁/焦慮心理；腫瘤壓迫引起消化道梗阻及腫瘤產(chǎn)物：炎癥細(xì)胞因子［9］。

CA的發(fā)病機(jī)制是多因素的，其中下丘腦神經(jīng)元信號傳導(dǎo)途徑在能量攝入調(diào)節(jié)中占主導(dǎo)。該傳導(dǎo)途徑與多種介質(zhì)的共同作用密切相關(guān)，激素（如瘦素），神經(jīng)肽（如NPY），炎癥細(xì)胞因子（如IL-1和6和TNF）和神經(jīng)遞質(zhì)（如血清素和DA）［10-13］，下丘腦弓狀核內(nèi)兩個獨立的神經(jīng)元群：神經(jīng)肽Y（NPY）/Agouti相關(guān)蛋白（AgRP）神經(jīng)元和阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）/可卡因和安非他明轉(zhuǎn)錄物（cocaine and amphetamine-regulated transcript，CART）神經(jīng)元。這些神經(jīng)元構(gòu)成兩條通路：前者刺激能量攝入，后者抑制能量攝入。研究證明上述通路在CA中發(fā)揮重要作用［14］。

有研究證明，能量代謝紊亂可能會引起CA［14］。由胰腺（胰島素）和脂肪組織（瘦素、脂聯(lián)素）產(chǎn)生的激素信號，均參與能量代謝與體質(zhì)量的調(diào)節(jié)［15］。瘦素主要按體脂比例產(chǎn)生，其通過血腦屏障到達(dá)下丘腦，激活POMC/CART 神經(jīng)元，抑制NPY/AgRP 神經(jīng)元，進(jìn)而導(dǎo)致攝食量下降。胰島素促進(jìn)細(xì)胞分解利用葡萄糖，抑制脂肪分解，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽，屬于胰島素增敏劑，可促進(jìn)食欲及調(diào)節(jié)代謝［16］。5-羥色胺是色氨酸合成的神經(jīng)遞質(zhì)，作用機(jī)制同瘦素［14］。同時，胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的肽類物質(zhì)，如：胰高血糖素樣肽-1，膽囊收縮素、胰多肽等，通過血液循環(huán)或迷走神經(jīng)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生飽腹感，調(diào)節(jié)攝食行為［17-18］。胃饑餓素通過激活NPY/AgRP 神經(jīng)元刺激攝食和降低能量消耗［14，18］。此外，食欲素、腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素、促甲狀腺激素釋放激素等對食欲有刺激或抑制的作用。

最新研究表明，異常的組胺信號可能會引起CA的發(fā)生，異常組胺信號作用于下丘腦弓狀核、內(nèi)側(cè)核和室旁核H1受體［19］。H1受體可介導(dǎo)下丘腦AMP活化蛋白激酶（AMPK）的激活，抑制H3 受體從而抑制下丘腦饑餓中樞，誘發(fā)CA［20-21］。另外，Zwickl 等［22］提出副交感神經(jīng)系統(tǒng)在癌癥發(fā)生的早期就能感知腫瘤的特征并將信號傳入下丘腦組胺能神經(jīng)元，發(fā)出異常的組胺信號。其通過激活褐色脂肪組織引發(fā)能量消耗。此外，味覺、嗅覺等功能是由大腦的離散結(jié)構(gòu)控制的，而這些結(jié)構(gòu)是由不同的組胺能神經(jīng)元群作為靶點。因此，異常的組胺信號會導(dǎo)致味覺、嗅覺的障礙，從而引發(fā)CA。

同時，有研究發(fā)現(xiàn)下丘腦基底部的小膠質(zhì)細(xì)胞與CA 相關(guān)，但其加重或保護(hù)作用存在爭議，Burfeind等［23］認(rèn)為在胰腺導(dǎo)管腺癌惡病質(zhì)期間，下丘腦內(nèi)側(cè)基底核中的小膠質(zhì)細(xì)胞對患者食欲具有保護(hù)作用，并且在癌癥引起的慢性全身炎癥期間也具有保護(hù)代謝功能的作用。而Gibson 等［4］認(rèn)為在化療誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性模型中，下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞的缺失可改善星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活和認(rèn)知障礙。

2 食欲評估方法及進(jìn)展

2.1 分級詢問法

歐洲腫瘤研究與治療組織生存質(zhì)量問卷（EORTC QLQ-C30）是國際上用于評估癌癥患者生存質(zhì)量最普遍的量表［24］。問卷中的食欲評估項目為“你是否有食欲下降（沒有胃口）？”，答案分為4個等級：“沒有”、“有一點”、“相當(dāng)”、“非?！?、“有一點”及以上定義為CA，等級越高厭食癥狀越嚴(yán)重。Zhao等［25］驗證了中國版EORTC QLQ-C30是評價中國癌癥患者的生存質(zhì)量及各種癥狀的有效工具。有研究將此項目作為其他食欲測評工具的外部標(biāo)準(zhǔn)（金標(biāo)準(zhǔn)）［2，26］。

2.2 厭食/惡液質(zhì)治療的功能性評估中的厭食/惡液質(zhì)次級量表評分法

厭食/惡液質(zhì)治療的功能性評估中的厭食/惡液質(zhì)次級量表（FAACT-ACS）是目前國際普遍用于評估晚期癌癥患者食欲的工具。Ribaudo等［27］將該量表從18項刪減至12項，每一項0～4，滿分48，并驗證其可靠性和有效性。為了統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，2010年歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會（ESPEN）的癌癥相關(guān)CACS特別興趣小組提出該量表總分值≤24，即患者存在CA［28］。有研究表明，該臨界值低估了CA發(fā)生率，2011年歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會（ESPEN）的慢性消耗性疾病中的CACS特別興趣小組提出將臨界值提高到≤30。但荷蘭Blauwhoff-Buskermolen等［2］以EORTC QLQ C-30的厭食癥狀分級詢問法為金標(biāo)準(zhǔn)，檢測FAACT-ACS臨界值為37（靈敏度為80%，特異度為81%）。西班牙Turcott等［29］認(rèn)為肺癌患者中該表臨界值為32（敏感度為80.3%，特異度為85%）。英國Abraham等［26］認(rèn)為FAACT-ACS評分結(jié)果能預(yù)測轉(zhuǎn)移性食管癌患者的總生存（overall survival，OS），得分＞37vs.≤37（19.3個月vs.6.7個月，危險比HR=2.9，95%CI：1.4～6.0，P＜0.000 1）。目前，該表的臨界值在中國未被驗證，且在臨床實踐中臨界值可能會隨患者癌癥種類、種族和文化背景的影響而不一致。

2.3 視覺評分法

視覺評分法（Visual Analog Scale，VAS）是一條長度為100 mm的線段，兩端為“我一點也沒有食欲”（0）和“我的食欲非常好”（100 mm），從左至右，距離越短，食欲越差?；颊咄ㄟ^自己感知在線段上標(biāo)記。結(jié)果＜50 mm 可判定為CA［30］。其結(jié)果與食物攝入量雖然不能相互取代，但呈正相關(guān)，并具有較好的敏感性和可重復(fù)性。因此，常采用VAS 評估患者食欲狀態(tài)［31］。在國內(nèi)常采用的是一條長10 cm 的帶刻度線段，分為10 等份，0 刻度表示食欲正常，10 刻度代表極度厭惡食物。結(jié)果分級為：0～2正常食欲；3～5輕度厭食；6～8 中度厭食；＞8 重度厭食。此法簡單易行，且較客觀、敏感［32］。

2.4 營養(yǎng)食欲問卷法

Halliday 等［33］將營養(yǎng)食欲問卷（CNAQ）修改為適用于腫瘤患者評估的食欲癥狀問卷（CASQ），可預(yù)測肺癌及上消化道腫瘤患者體質(zhì)量下降風(fēng)險，并對其信度及效度進(jìn)行檢測是有效的。該問卷包含12 個項目，CASQ評分在0～48分之間，評分越低，說明CA越嚴(yán)重。當(dāng)預(yù)測3～6個月內(nèi)體質(zhì)量下降5%時，最佳的分界點是≤31分（敏感性65%，特異性62%，陽性預(yù)測值33%，陰性預(yù)測值86%），而下降10%時，≤29/30（ROC曲線下面積=0.75，敏感性71%，特異性66%，陽性預(yù)測值19%，陰性預(yù)測值95%）。趙曉鵬等［34］驗證了中文版CASQ具有較好的信度和效度。

除上述常見食欲評估方法外，還需根據(jù)引發(fā)癌癥患者厭食的因素，對患者進(jìn)行身體功能和心理因素評估。

3 癌性厭食的治療進(jìn)展

《中國癌癥癥狀管理實踐指南》厭食篇指出CA應(yīng)根據(jù)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行多學(xué)科多模式干預(yù)治療，多學(xué)科包括：營養(yǎng)師（主導(dǎo)）、醫(yī)生、護(hù)士、理療師，必要時可加入心理治療師、藥劑師、職業(yè)治療師和社會工作者。多模式包括：藥物治療、中藥及針灸療法、飲食及營養(yǎng)治療、社會心理干預(yù)等［35］。

3.1 藥物治療

3.1.1 孕激素類 甲地孕酮與糖皮質(zhì)激素是臨床上促進(jìn)癌癥患者食欲最普遍的藥物。Loprinzi等［36］證明了甲地孕酮可以提高食欲，且服用甲地孕酮組有16%患者中體質(zhì)量增加6.8 kg，而服用安慰劑組僅2%患者體質(zhì)量增加。但最佳劑量存在爭議，2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦預(yù)期壽命達(dá)數(shù)月或數(shù)年時，CA 患者每天口服甲地孕酮范圍為400～800 mg［37］，且劑量越大，食欲和體重下降的改善越明顯，如果每日超過800 mg，并不會有明顯優(yōu)勢［36，38-39］。注意最常見的不良反應(yīng)包括水腫、血栓栓塞和死亡，嚴(yán)重的不良反應(yīng)會抵消增加食欲的益處。一項薈萃分析顯示甲地孕酮使患者平均體質(zhì)量增加1.96 kg（95%CI：1.11～2.81）［40］。與先前的研究不同的是尚未發(fā)現(xiàn)不良事件的增加。有研究顯示與屈大麻酚、氟甲睪酮、西沙比利相比，甲地孕酮促進(jìn)食欲改善的效果更好，與糖皮質(zhì)激素類似，但糖皮質(zhì)激素因毒性而停藥率更高［41-43］。

3.1.2 糖皮質(zhì)激素類 糖皮質(zhì)激素可抑制免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子活性?？删徑馓弁?、食欲減退或消失、疲乏，并提高晚期癌癥患者的幸福感［44］。晚期CA患者可口服地塞米松4～8 mg/d［35，37］。糖皮質(zhì)激素可致骨質(zhì)疏松甚至骨關(guān)節(jié)壞死、感染、消化道潰瘍、免疫性眼病、精神異常等不良反應(yīng)，應(yīng)避免長期使用。其最佳適用證是預(yù)期壽命為數(shù)周或數(shù)天的晚期CA 患者。預(yù)期壽命較長且對甲地孕酮無禁忌證者，應(yīng)首選后者。

3.1.3 阿拉莫林 一種胃饑餓素受體激動劑，一項Ⅲ期研究表明阿拉莫林可以改善晚期肺癌患者的厭食癥、增加食物攝入、刺激合成代謝，增加瘦體質(zhì)量和體質(zhì)量。其最主要的不良反應(yīng)是高血糖和糖尿病，其次為胃腸功能紊亂［45］。一項單中心研究顯示在對健康成年人單次1～20 mg的阿拉莫林導(dǎo)致饑餓感適度增加，而單次25 mg 和50 mg 的阿拉莫林導(dǎo)致饑餓感和熱量攝入顯著增加［46］。

3.1.4 抗抑郁藥 一項Ⅱ期臨床研究顯示米氮平有改善食欲的功效［47］。NCCN 姑息治療臨床指南推薦預(yù)期壽命達(dá)數(shù)周至數(shù)天時，抑郁/厭食患者每日睡前口服米氮平7.5～30.0 mg，而預(yù)期壽命為數(shù)月至數(shù)年的癌性厭食患者，口服奧氮平5 mg/d。二者常見的不良反應(yīng)是嗜睡、鎮(zhèn)靜［37］。

3.1.5 大麻類制劑 Bar-Sela 等［48］研究運用大麻膠囊（規(guī)格：四氫大麻酚4.75 mg，大麻二酚0.25 mg），每日服用5 mg×1次或5 mg×2次，連續(xù)6個月，3/6（50%）患者體質(zhì)量增加了10%，其余體質(zhì)量穩(wěn)定?；颊唠m因藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生精神癥狀或病情惡化治療中斷，但所有受試者食欲和情緒均有改善，疼痛和疲勞也緩解。這是大麻類制劑在治療CACS 中食欲減退及體質(zhì)量改善劑量的初步探討，臨床需要進(jìn)行更大型研究。此外，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是一個潛在的治療靶點，也是目前的研究熱點。Laezza 等［49］研究提示，大麻素在調(diào)節(jié)各種腫瘤進(jìn)展信號機(jī)制中的作用，為今后大麻素類制劑在抗腫瘤中的運用提供了理論依據(jù)。

其他藥物包括：甲氧氯普胺，用于胃腸道運動障礙（早飽）引起CA［50］，NCCN 姑息治療臨床指南推薦劑量：睡前5～10 mg［37］。一項Ⅲ期臨床試驗顯示加用沙利度胺組的厭食癥的平均分低于安慰劑組［（0.446±0.717）vs.（0.646±0.844），P=0.003］，不良反應(yīng)為輕度至中度，包括鎮(zhèn)靜、頭暈、便秘、口干增加，但化療后生存質(zhì)量改善［51］。

近期動物（小鼠）研究表明，生長素釋放肽受體激動劑（Z-505）、n-3 多不飽和脂肪酸、組胺H4 受體拮抗劑（JNJ7777120）分別對胃癌全胃切除術(shù)后、甲氨蝶呤化療后、順鉑化療后誘發(fā)的CA治療有效［52-54］。

3.2 中藥

對于癌性厭食的中藥治療，其主要作用原理為補益脾胃，輔以解毒、化痰、利濕等利于正氣恢復(fù)。Sun 等［55］表示六君子湯對改善非小細(xì)胞肺癌患者的厭食癥是有效且安全的。Goswami 等［56］表示口服中藥Ninjin'yoeito 使接受順鉑治療的小鼠食欲改善，進(jìn)食和體質(zhì)量增加。Liew 等［57］研究表明使用中藥可以減少早期乳腺癌患者化療引發(fā)的疲勞、惡心和厭食。中藥治療癌性厭食有很大潛力，但目前缺乏高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)。

3.3 針灸及電針療法

一項薈萃分析表明了針灸治療可緩解CACS 患者的疼痛、疲勞等癥狀，改善生存質(zhì)量。但對于厭食癥、便秘、失眠、感覺異常、肢體水腫等治療證據(jù)尚未明確［58］。一項Ⅱ期臨床研究表明，與安慰劑治療組相比，針刺組可顯著改善CACS 患者食欲、惡心及便秘癥狀，提高生存質(zhì)量。與甲地孕酮組相較在改善CACS 患者食欲療效相當(dāng)，且起效更迅速。針刺治療安全性高、依從性好［59］。Baek 等［60］證明電針刺激通過調(diào)節(jié)胃饑餓素和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)來減輕順鉑引起的大鼠CA。

3.4 飲食及營養(yǎng)治療

腫瘤患者的能量消耗大于健康人群，需要更多的能量支持，尤其是蛋白質(zhì)（氨基酸）、糖類來維持自身體質(zhì)量及功能。因此對于初診腫瘤患者，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)盡早做食欲評估、實施飲食和營養(yǎng)教育，并提供飲食咨詢。對于食物攝入不能滿足患者自身需求時用促進(jìn)食欲藥物或增加口服營養(yǎng)補充（oral nutritional supplements，ONS），療效不佳者，再選用全腸內(nèi)營養(yǎng)（total enteral nutrition，TEN）、腸外營養(yǎng)（total parenteral nutrition，TPN）、部分腸外營養(yǎng)（partial parenteral nutrition，PPN）加部分腸內(nèi)營養(yǎng)（partial enteral nutrition，PEN）。達(dá)到補充身體所需的營養(yǎng)，穩(wěn)定體質(zhì)量，保證抗腫瘤治療療效，提高生存質(zhì)量的目的。

一項薈萃分析顯示補充維生素C能改善食欲、疲勞、惡心/嘔吐、生理和認(rèn)知功能［61］。低劑量n-3多不飽和脂肪酸（0.3 g）無論是聯(lián)合海洋磷脂或魚肝油，在胰腺癌患者中產(chǎn)生了相似的且可能穩(wěn)定體質(zhì)量和食欲的作用，兩者相比聯(lián)合前者不良反應(yīng)較?。?2］。n-3多不飽和脂肪酸聯(lián)合維生素E 具有延長生存的作用。此外，氨基酸或蛋白質(zhì)補充劑可改善厭食風(fēng)險癌癥患的體質(zhì)量和生存質(zhì)量，且無明顯不良反應(yīng)［61］。

3.5 社會心理干預(yù)

確診腫瘤患者多伴有不同程度的焦慮、抑郁，這些癥狀與厭食癥密切相關(guān)［63］。但若臨床上出現(xiàn)心理承受能力差、持續(xù)性焦慮/抑郁患者，應(yīng)考慮心理治療師的干預(yù)，對患者進(jìn)行心理測試后制定治療方案。

4 結(jié)語

CA 常見且嚴(yán)重影響患者治療療效、生存質(zhì)量和生存時間。臨床工作者應(yīng)積極關(guān)注癌癥患者的食欲及飲食狀況，早期識別并糾正可逆的厭食因素，根據(jù)患者及其照顧者的需求給予定期隨訪。CA需要更為客觀、統(tǒng)一的評判標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度分級。CA 治療需要進(jìn)行更多潛在的藥物機(jī)理、大型臨床試驗研究。