羅興春 朱玉 馮悅綜述 劉蓓審校

髓系腫瘤是血液系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤，發(fā)病以急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）和骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）為主，老年人群發(fā)病率最高，占50%～60%。對于不能接受常規(guī)誘導(dǎo)及強(qiáng)化治療或復(fù)發(fā)/難治性（relapsed/refractory，R/R）髓系腫瘤患者，異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是唯一有效的治療手段，但常受限于患者年齡較大、并發(fā)癥多及無合適供者。目前，臨床應(yīng)用較多的是低強(qiáng)度治療，如單藥去甲基化藥物（hypomethylating agents，HMAs）或低劑量阿糖胞苷（low dose cytarabine，LDAC），這類藥物反應(yīng)溫和，有效率偏低，耐藥后易致疾病復(fù)發(fā)。近年來，靶向藥物研究進(jìn)展迅速，一種新型Bcl-2選擇性抑制劑venetoclax（VEN）的出現(xiàn)，為髓系腫瘤的治療帶來新的選擇［1］。

Bcl-2 家族是一類通過線粒體凋亡通路調(diào)控細(xì)胞存亡的蛋白，主要有4 項(xiàng)功能：抑制（Bcl-2、BclxL、Bcl-W、Bcl2-A1 和Mcl-1）、激活（Bim 和Puma）、效應(yīng)（Bax 和Bak）和增敏（Noxa）。抗凋亡蛋白Bcl-2發(fā)揮抑制作用時(shí)，能夠與BH3-only蛋白結(jié)合，活化凋亡效應(yīng)器Bax/Bak，從而通過線粒體外膜透化作用，釋放細(xì)胞色素C，最終導(dǎo)致蛋白水解細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞的存活與凋亡主要通過抑制抗凋亡蛋白和活化促凋亡蛋白平衡［2］。Bcl-2 依賴的髓系腫瘤中，抑制Bcl-2 能夠解除凋亡抑制，發(fā)揮靶向治療作用。目前，以VEN為基礎(chǔ)的治療方案不斷被探索，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2018年11月批準(zhǔn)VEN 聯(lián)合HMAs或LDAC治療老年AML。因此，本文將近年來VEN在髓系腫瘤中的治療進(jìn)展做出綜述。

1 VEN單藥治療

研究證實(shí)大多數(shù)功能明確的白血病干細(xì)胞活性氧含量較低，異常地過表達(dá)Bcl-2，抑制Bcl-2能夠減少氧化磷酸化，選擇性清除靜止期白血病干細(xì)胞［3］；有研究在MDS中觀察到類似現(xiàn)象，抑制Bcl-2能夠靶向作用于高危MDS，誘導(dǎo)CD34+祖細(xì)胞死亡，克服凋亡耐藥性，延緩疾病進(jìn)展［4］?；谶@種獨(dú)特的生理機(jī)制，破壞Bcl-2依賴的氧化磷酸化可能是髓系腫瘤的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。該假設(shè)在臨床前模型中得到證實(shí)，單藥VEN在AML和MDS中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，且Bcl-2表達(dá)升高、Bcl-xL和Mcl-1表達(dá)降低與治療反應(yīng)呈正相關(guān)，其可作為生物標(biāo)志物預(yù)測VEN的敏感性［4-7］。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)共納入32例R/R或不適合強(qiáng)化療的AML患者。用藥方案為VEN 800 mg/d，28天為1個(gè)周期，直到出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展?？偡磻?yīng)率（overall response rate，ORR）為19%，6%完全緩解（complete response，CR），13%CR伴細(xì)胞計(jì)數(shù)不完全恢復(fù)（CR with incomplete blood count recovery，CRi），33%的異檸檬酸脫氫酶1/2（isocitrate dehydrogenase，IDH1/2）突變患者達(dá)CR/CRi。常見不良反應(yīng)為血液學(xué)和胃腸道反應(yīng)，無溶瘤綜合征［8］。一項(xiàng)回顧性分析中納入HMAs治療失敗的23例R/R AML患者，包括此前接受過allo-HSCT 的患者。43%患者達(dá)到CR/CRi，6 個(gè)月生存率（overall survival，OS）為74%，中位總生存期（median overall survival，mOS）為10.8個(gè)月［9］。上述研究均證實(shí)VEN單藥可用于AML治療，而VEN治療MDS患者的療效分析中，一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)VEN單藥組共納入22例R/R MDS患者，ORR為7%，75%患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），中位首次應(yīng)答時(shí)間為1.6個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為3.4個(gè)月，6個(gè)月OS為57%［10］。

VEN 單藥治療AML 或MDS 臨床療效尚可，尤其IDH1/2 突變患者反應(yīng)較敏感，但易發(fā)生耐藥從而致疾病復(fù)發(fā)，平均進(jìn)展時(shí)間為2.5 個(gè)月，mOS 僅4.7 個(gè)月［8］。耐藥細(xì)胞中Mcl-1和Bcl-xL水平升高，對游離Bim 的結(jié)合增加，抑制Bak/Bax 激活。靶向作用Mcl-1和Bcl-xL，耐藥細(xì)胞可重獲敏感性，Mcl-1的基因敲除研究也證實(shí)了這一點(diǎn)［11］。另外，抗凋亡逃逸機(jī)制中，白血病干細(xì)胞的存在也是耐藥性產(chǎn)生的原因，因此單藥治療很難根除白血病干細(xì)胞［12］。

2 VEN聯(lián)合治療

2.1 VEN聯(lián)合HMAs

去甲基化藥物地西他濱（decitabine，DEC）或阿扎胞苷（azacitidine，AZA）可重新激活抑癌基因。體外實(shí)驗(yàn)中HMAs 通過整合應(yīng)激反應(yīng)（integrated stress response，ISR）途徑誘導(dǎo)Noxa，啟動(dòng)VEN 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［13］；而VEN 能夠抑制HMAs 誘導(dǎo)的核因子E2 相關(guān)因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2）通路的異常激活，增強(qiáng)HMAs 的抗腫瘤活性［14］；兩藥聯(lián)合不僅可以擾亂三羧酸循環(huán)，破壞能量代謝機(jī)制，致干細(xì)胞/祖細(xì)胞死亡，還能協(xié)同誘導(dǎo)線粒體凋亡通路，甚至降低Mcl-1水平［15］。研究證實(shí)Bcl-2家族是髓系腫瘤治療中HMAs的有效致敏靶點(diǎn)［16］。

2.1.1 AML DiNardo等［17］開展的Ⅰb期VEN+HMAs臨床試驗(yàn)共納入145 例初治AML 患者，CR/CRi 為67%，mOS 為17.5 個(gè)月。VEN 400 mg+HMAs 組療效顯著，CR/CRi 可達(dá)73%。IDH1/2 和核仁磷酸蛋白（nucleophosmin 1，NPM1）突變對治療敏感，CR/CRi分別為71.0%和91.5%。不良反應(yīng)與單藥VEN 類似，早期死亡率低（3%）。一項(xiàng)VEN+DEC 10天療法的臨床試驗(yàn)中，新診斷AML 患者CR/CRi 可達(dá)95%。20%患者行allo-HSCT，提示這種治療方案可用于移植前橋接［18］。有研究評估接受相同VEN+AZA 治療的初治AML 患者的療效，非臨床試驗(yàn)組和臨床試驗(yàn)組CR/CRi 為63.3%vs. 84.9%（P=0.081），mOS 為381 天vs.880 天（P=0.041）［19］。上述研究證實(shí)，VEN+HMAs 治療初治AML，療效肯定，其中NPM1、IDH1/2 突變患者反應(yīng)較好。

相比初治，VEN+HMAs 作為挽救治療反應(yīng)欠佳。Aldoss等［20］研究共納入90例接受VEN+HMAs治療的R/R AML 患者，療效評價(jià)中CR/CRi 僅為46%。另一項(xiàng)研究對比了R/R 組與初治組的療效，ORR 為34.5%vs.64.1%（P=0.030），mOS為4.9個(gè)月vs.13.8個(gè)月（P=0.001）；與其他研究不同，此研究顯示有無HMAs 暴露史，對mOS 無明顯影響（3.7 個(gè)月vs.4.9 個(gè)月，P=0.970）［21］。上述兩項(xiàng)研究表明與初治AML 相比，VEN+HMAs 在R/R AML 中療效較差。有研究納入allo-HSCT 后復(fù)發(fā)的AML 患者，CR/CRi 達(dá)36%，部分緩解/SD達(dá)45%，提示VEN+HMAs聯(lián)合治療或可作為allo-HSCT 后復(fù)發(fā)患者挽救治療的一項(xiàng)選擇［22］。有研究證實(shí)，VEN 聯(lián)合治療可引起中性粒細(xì)胞和血小板為主的外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)長期減少，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，該研究中50.0%患者出現(xiàn)3級及3級以上感染，21.4%患者出現(xiàn)3級及3級以上顱內(nèi)出血，3例患者在治療后30 天內(nèi)死亡［23］。一項(xiàng)AZA±VEN 隨機(jī)Ⅲ期驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

VEN 聯(lián)合HMAs 治療AML 患者總體療效優(yōu)于高強(qiáng)度化療和HMAs 單藥治療，尤其適合初治AML 患者，推薦用藥方案為28 天為1 個(gè)周期，VEN 400 mg/d聯(lián)合DEC 20 mg/m2d1～5或AZA 75 mg/m2d1～7。但仍需關(guān)注聯(lián)合治療R/R 患者時(shí)強(qiáng)細(xì)胞毒性作用所致的外周血細(xì)胞數(shù)目減少，進(jìn)一步研究安全劑量。

2.1.2 MDS 一項(xiàng)針對R/R MDS 的Ⅰb 期臨床試驗(yàn)納入46 例患者，VEN+AZA 組較VEN 組反應(yīng)更佳（ORR：50%vs.7%），生存期更長（9 個(gè)月OS 率達(dá)83%）。4 例接受了allo-HSCT。常見不良反應(yīng)與AML 治療相似［10］。另一項(xiàng)VEN+AZA 治療初治高危MDS 的臨床試驗(yàn)中共評估了57 例患者的療效反應(yīng)，CR 為18 例，骨髓緩解22 例，SD 為11 例，疾病進(jìn)展2例。18 個(gè)月OS 率為74%。10 例接受allo-HSCT［24］。上述臨床試驗(yàn)證實(shí)，VEN+AZA 治療R/R 或初治MDS患者療效尚可，且可作為一種移植前橋接治療方案，具體用藥方案為28 天為1個(gè)周期，VEN 400 mg d1～14聯(lián)合AZA 75 mg/m2d1～7。Ball等［25］的回顧性分析印證了此結(jié)論，42 例接受VEN+DEC/AZA 治療的MDS患者，ORR為55%，反應(yīng)組mOS較無反應(yīng)組明顯延長（P=0.002）。HMAs 初治組反應(yīng)率較高，ORR 為73%。應(yīng)答者中59%行allo-HSCT，OS 與無復(fù)發(fā)生存期均明顯延長。此外，有研究為明確聯(lián)合用藥對正常造血的細(xì)胞毒性作用，納入21例MDS/繼發(fā)AML患者，設(shè)VEN+AZA 研究組和健康對照組，研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療能夠靶向作用髓系腫瘤祖細(xì)胞，同時(shí)保留健康造血干細(xì)胞，且低劑量AZA 與高劑量AZA 表現(xiàn)出相似的腫瘤細(xì)胞清除能力（62.5%vs.68.4%）［26］。

上述研究結(jié)果表明，VEN+HMAs 在MDS 患者中表現(xiàn)出較好的臨床反應(yīng)，尤其初治MDS療效顯著，且此前無HMAs 暴露史組較HMAs 治療失敗組反應(yīng)率更高。不良反應(yīng)中聯(lián)合治療的細(xì)胞毒性作用尚未明確。

2.2 VEN 聯(lián)合LDAC

研究表明，VEN與LDAC聯(lián)合治療能夠協(xié)同發(fā)揮DNA 損傷作用，降低Mcl-1 蛋白穩(wěn)定性，激活細(xì)胞凋亡通路，一定程度上克服VEN的內(nèi)源性耐藥［27］。

2.2.1 AML 一項(xiàng)非盲的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入82例初治老年AML 患者，此前HMAs 治療失敗的MDS患者也被納入。54%達(dá)到CR/CRi，mOS 為10.1 個(gè)月。IDH 突變組CR/CRi 達(dá)72%，mOS 為19.4 個(gè)月；NPM1 突變組CR/CRi 達(dá)89%，生存期超過1年。HMAs 治療失敗組與無HMAs 暴露史組相比，療效欠佳，CR/CRi為33%vs.62%，mOS為4.1個(gè)月vs.13.5個(gè)月。不良反應(yīng)為骨髓受抑，無溶瘤綜合征。早期死亡率為6%［28］。為驗(yàn)證此聯(lián)合方案的療效，一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)隨之開展，初步數(shù)據(jù)已于2020年美國血液學(xué)年會(huì)上報(bào)告。211例患者被隨機(jī)以2∶1的比例分為VEN+LDAC組或安慰劑+LDAC組。研究組的死亡風(fēng)險(xiǎn)較對照組降低了25%，mOS 為8.4 個(gè)月vs. 4.1 個(gè)月（P=0.04）。兩組CR/CRi 分別為48%和13%。不良反應(yīng)在研究組中發(fā)生率更高。VEN+LDAC組與對照組相比，CR/CRi和OS得到明顯改善，相應(yīng)的細(xì)胞毒性作用也更強(qiáng)［29］。

VEN+LDAC在初治AML的治療中表現(xiàn)出高緩解率，低死亡率，生存期明顯延長。推薦用藥方案為28天為1 個(gè)周期，VEN 600 mg/d 聯(lián)合LDAC 20 mg/m2d1～10。未來亟需關(guān)注其在R/R 患者中的療效以及應(yīng)用于移植前橋接的臨床嘗試。

2.2.2 MDS 髓系腫瘤治療過程中侵襲性真菌感染風(fēng)險(xiǎn)較高，一項(xiàng)研究為探索VEN+LDAC 聯(lián)合抗真菌藥物在髓系腫瘤中的療效，共納入19 例患者，其中AML 為47.4%、高危MDS 為36.8%、慢性粒單核細(xì)胞白血病15.8%。52.6%患者達(dá)到血液學(xué)改善，中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間為210 天，180 天OS 率為61%，中位無事件生存期為217 天［30］。另外一項(xiàng)回顧性分析納入12例R/R MDS，包括3 例慢性粒單核細(xì)胞白血病患者，在接受以VEN+HMAs/LDAC 為主的治療后，ORR 達(dá)55%，1 例行allo-HSCT，提示所有患者均因白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)較慢而延遲了再次治療開始的時(shí)間［31］。

上述研究證明，VEN+LDAC 能夠在高危MDS 患者中發(fā)揮療效，有助于患者緩解后行allo-HSCT，但尚需等待Ⅲ期臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

2.3 VEN聯(lián)合小分子抑制劑

2.3.1 靶向基因突變的小分子抑制劑 AML 中FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）和IDH1/2 突變頻率分別為30%和15%。目前，已有研究證實(shí)靶向作用于該突變位點(diǎn)的抑制劑聯(lián)合VEN能在臨床前模型中協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［32-33］。這與VEN+HMAs/LDAC Ⅱ期臨床試驗(yàn)中FLT3、IDH1/2 突變對治療較敏感的研究結(jié)論一致［34］。

FLT3 抑制劑可以作用于裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular-signal-regulated kinase，MAPK/ERK）、酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）和磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）等多個(gè)下游信號通路［35］，間接調(diào)控Bcl-xL 和Mcl-1，與Bcl-2 抑制劑聯(lián)合可以同時(shí)靶向這3 種抗凋亡蛋白，獲得最大的抗腫瘤活性［36］。VEN聯(lián)合gilteritinib治療FLT3 突變AML Ⅰb 期臨床試驗(yàn)已公布初期數(shù)據(jù)，共納入5例FLT3野生型，10例FLT3突變型。60%FLT3突變患者接受過FLT3酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibition，TKI）治療。ORR 為90%，有TKI 暴露史的ORR較高［37］。另一項(xiàng)評估VEN+quizartinib療效的臨床試驗(yàn)（NCT03735875）正在進(jìn)行。

IDH1/2 突變可生成共代謝產(chǎn)物2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），介導(dǎo)抑制細(xì)胞色素C 活性，降低凋亡閾值［38］。VEN 聯(lián)合IDH1 突變抑制劑ivosidenib 的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03471260）初步研究納入10例AML，1例MDS，CR/CRi為78%。擴(kuò)大研究數(shù)據(jù)于2020年歐洲血液學(xué)年會(huì)上報(bào)告，共納入17 例AML，2 例高危MDS，ORR 為78%，其中初治組達(dá)100%。ivosidenib+VEN 組與ivosidenib+VEN+AZA 3 聯(lián)組ORR 均為67%。不良反應(yīng)中需特別關(guān)注IDH 分化綜合征（n=4）和溶瘤綜合征（n=2）。另一項(xiàng)VEN 聯(lián)合IDH2 抑制劑enasidenib 的臨床試驗(yàn)（NCT04092179）尚在進(jìn)行。

2.3.2 靶向凋亡通路的小分子抑制劑 研究發(fā)現(xiàn)多種藥物通過作用于細(xì)胞凋亡通路途徑中的某一節(jié)點(diǎn)，發(fā)揮抗腫瘤活性。

VEN耐藥細(xì)胞株中Mcl-1/Bcl-xL均上調(diào)［11，39］，調(diào)控細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶9（cyclin-dependent kinase 9，CDK9）能夠間接抑制Mcl-1 表達(dá)［40］。多種Mcl-1 直接抑制劑和CDK9 抑制劑聯(lián)合VEN 在AML臨床前模型中產(chǎn)生協(xié)同抗白血病活性［41］。目前，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。有研究提出，小鼠雙微體2（murine double minute 2，MDM2）為p53（tumor protein 53）抑癌基因的負(fù)調(diào)控因子，同時(shí)活化p53、抑制Bcl-2可以克服細(xì)胞凋亡的耐藥性［42］。MDM2抑制劑idasanutlin 聯(lián)合VEN 在臨床前研究和臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤作用，臨床試驗(yàn)中ORR為37%，推薦Ⅱ期劑量600 mg 亞組中ORR 可達(dá)50%，IDH2 和runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（runt-related transcription factor 1，RUNX1）突變ORR更佳［43］。也有研究證實(shí)，絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）抑制劑cobimetinib 可作用于Bcl-2 高表達(dá)的白血病祖細(xì)胞［44］，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)由于療效有限已停止。近期有研究表明，溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域（bromodomain and extra terminal domain，BET）蛋白抑制劑、線粒體靶向藥物、多激酶抑制劑等多種藥物聯(lián)合VEN治療能夠發(fā)揮抑癌效應(yīng)。

目前，小分子抑制劑的應(yīng)用主要局限于AML，在MDS 及其他髓系腫瘤中的研究較少，可能成為未來的研究方向。

2.4 VEN聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療

此外，有臨床前研究表明BH3模擬物聯(lián)合常規(guī)細(xì)胞毒性藥物（如柔紅霉素）能使AML患者受益［27］。一項(xiàng)VEN聯(lián)合FLAG-IDA方案（氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+去甲氧柔紅霉素+非格司亭）治療R/R AML的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，74%達(dá)CR/CRi，其中52%微小殘留病陰性，9例行allo-HSCT。新診斷AML中ORR高達(dá)91%，微小殘留病均為陰性［45］。Shahswar等［46］回顧性分析納入13例行VEN聯(lián)合FLA-IDA方案治療的R/R AML患者，對照組接受FLA-IDA治療，兩組ORR為69%vs.47%。

上述研究結(jié)果表明，VEN 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方案治療AML 反應(yīng)率高，緩解程度深，尤其對新診斷AML 療效顯著，仍需進(jìn)一步隨訪明確持續(xù)緩解時(shí)間與生存期。

2.5 VEN聯(lián)合治療在其他髓系腫瘤的臨床嘗試

有研究納入了接受VEN為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療的R/R髓系腫瘤患者，主要治療方案為VEN+HMAs/LDAC，個(gè)別患者使用了VEN 聯(lián)合氟達(dá)拉濱+中劑量阿糖胞苷、克拉屈濱+LDAC、FLT3和JAK-2突變抑制劑等治療方案。

DiNardo 等［47］回顧性研究納入39 例AML、2 例MDS和2例母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤，ORR為21%，IDH1/2 和RUNX1 突變的患者ORR 分別為27%和50%。1 例MDS 患者對治療有反應(yīng)；1 例母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤患者PET-CT 提示有反應(yīng)，且骨髓腫瘤細(xì)胞減少50%以上，皮膚損害得到明顯改善。另一項(xiàng)研究納入病種與上述研究類似，27例患者ORR為22%，6個(gè)月OS為31%，IDH突變患者對治療較敏感，僅有的1例母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤患者治療反應(yīng)與前述研究一致［48］。另一項(xiàng)研究共納入8例新診斷AML，1例骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤（MDS/MPN），12例繼發(fā)AML（原發(fā)?。?例MDS，2 例MPN，1 例MDS/MPN），ORR 為28.6%，生存期評估中42天內(nèi)達(dá)血液學(xué)緩解的患者2個(gè)月OS率為100%，未達(dá)血液學(xué)緩解僅60%（P=0.057），可能是由于前者此前未接受過“7+3”治療（87.5%vs.23.1%，P=0.008）。該結(jié)論的真實(shí)性受限于此項(xiàng)研究納入患者數(shù)量較少［49］。

上述研究均提示，VEN+HMAs/LDAC 可能在AML 和MDS 以外的髓系腫瘤治療中發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，可靠性受限于相關(guān)病例數(shù)較少，需要大樣本量的臨床實(shí)踐探索。

3 結(jié)語

隨著各類靶向藥物的不斷問世，以VEN 為基礎(chǔ)的治療方案在髓系腫瘤中表現(xiàn)出較好的臨床療效，尤其對于不適合強(qiáng)化療的AML 及高危MDS 患者，VEN聯(lián)合方案未來可能作為一線治療。但仍有尚需解決的問題：復(fù)發(fā)難治性患者中聯(lián)合方案治療的細(xì)胞毒性較強(qiáng)；有HMAs暴露史或移植后復(fù)發(fā)的患者對VEN 療效不明確；特異性基因和功能型標(biāo)志物能否預(yù)測VEN 治療敏感性；VEN 聯(lián)合多種小分子抑制劑的臨床療效如何。基于此，仍需優(yōu)化以VEN 為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案。