王凱 宋敏,2* 宋志靖,2 文皓楠 張亞彬

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 7300002.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨強(qiáng)度下降，后期極易并發(fā)重要部位脆性骨折為特征的全身代謝性骨病[1]，具有明顯的遺傳傾向性。隨著老齡化趨勢(shì)的加劇，老年人由于增齡造成多臟器功能減退，免疫功能下降，內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，運(yùn)動(dòng)機(jī)能下降，各種不良因素作用疊加造成骨量丟失、骨微結(jié)構(gòu)破壞[2]，成為OP的高發(fā)人群。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2016年我國(guó)60歲以上人口已超過(guò)2.1億，OP的患病率為36%，預(yù)計(jì)到2050年我國(guó)可發(fā)生599萬(wàn)次骨質(zhì)疏松性骨折，相應(yīng)的醫(yī)療投入高達(dá)1 745億元[3]，是我國(guó)目前面臨的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。老年人機(jī)體發(fā)生自然性退化，晚年時(shí)期社會(huì)地位改變，自我認(rèn)可度逐漸降低，長(zhǎng)期處于失落狀態(tài)，容易誘發(fā)各類心理疾患，老年性抑郁癥屬于最常見(jiàn)的心理障礙，中重度的抑郁癥患病率可高達(dá)7%[4]。老年性抑郁癥與骨質(zhì)疏松都屬于增齡性、退行性病變，二者之間并不是孤立的，國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究表明，它們之間存在著共同的危險(xiǎn)因素，且相互影響。OP及重要部位并發(fā)的脆性骨折嚴(yán)重影響患者身心健康，增加抑郁癥的發(fā)病率；另一方面，抑郁癥可導(dǎo)致機(jī)體骨密度降低、骨質(zhì)流失，增加OP與疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。本文從腸道微生態(tài)紊亂、促炎性反應(yīng)狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退等方面展開(kāi)綜述，從細(xì)胞分子生物學(xué)層面揭示抑郁癥與老年性骨質(zhì)疏松之間的相互關(guān)系，以期拓展臨床的防治思路。

1 腸道微生態(tài)紊亂

人體內(nèi)寄居著數(shù)量龐大、種類繁多的微生物，一般情況下，正常成年人體內(nèi)的細(xì)菌數(shù)目可多達(dá)100萬(wàn)億個(gè)，是人類細(xì)胞的10倍左右，80%的微生物菌落在人體腸道內(nèi)棲息[6]，與宿主相互作用影響，共同構(gòu)成了體內(nèi)最大的微生態(tài)系統(tǒng)-腸道微生態(tài)統(tǒng)一體。腸道微生態(tài)系統(tǒng)中存在的微生物含有約330萬(wàn)個(gè)基因[7]，相當(dāng)于人類的150倍。腸道內(nèi)寄宿的微生物至少有50個(gè)門，約400～500種，各類菌群大體可以分為三類，即益生菌、有害菌和中性菌[8]。腸道菌群與人體互利共生，促進(jìn)食物的消化吸收及生成人體所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，形成腸黏膜生物保護(hù)屏障抵御感染，影響免疫功能的正常發(fā)揮，在這一系列的調(diào)控作用中達(dá)到與宿主間的微生態(tài)平衡[9]，從而維持人體正常的生理功能與新陳代謝。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群及代謝產(chǎn)物在骨代謝中具有重要作用，腸道中益生菌的自身代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸通過(guò)抑制組蛋白去乙?；浮⒓せ钐囟℅蛋白偶聯(lián)受體及誘導(dǎo)自噬等方式[10]，直接作用于骨細(xì)胞，促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收，從而提高骨密度，增加骨強(qiáng)度；還可以通過(guò)增加小腸絨毛結(jié)構(gòu)和小腸上皮表面積及對(duì)腸道內(nèi)酸堿度的調(diào)節(jié)，促進(jìn)人體對(duì)鈣的吸收[11]，提高生物利用度，對(duì)骨骼具有保護(hù)性作用。另一方面，腸道菌群可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞的活化[12]，抑制T細(xì)胞分泌炎性因子的活性，降低RANKL的表達(dá)水平，從而有效地減少骨量的丟失。腸道菌群對(duì)抑郁癥的發(fā)生也具有極其重要的影響作用，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT) 代謝異常導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)病是目前公認(rèn)的。腸道中大腸桿菌及鏈球菌等直接參與了5-HT的生成；還有一部分微生物可通過(guò)對(duì)色氨酸羥化酶表達(dá)水平的調(diào)節(jié)，進(jìn)一步提升色氨酸的可用度，色氨酸屬于5-HT的前體成分，如芽孢桿菌及芽孢乳桿菌就是通過(guò)這種間接的方式促進(jìn)5-HT的合成[13]。抑郁癥不是單純的心理疾患或者情感障礙，經(jīng)常表現(xiàn)出一系列的胃腸道癥狀，如食欲障礙、惡心、功能性消化不良等，究其原因，主要是由于“腦-腸-菌”軸功能紊亂所引起[14]。大腦分子結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變后，從上到下，通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)、免疫及下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)等途徑造成整個(gè)腦-腸軸的功能異常，腸道和微生物作為人體的“內(nèi)器官”直接受到影響，出現(xiàn)腸道菌群的失調(diào)。抑郁癥患者體內(nèi)的優(yōu)勢(shì)益生菌數(shù)量明顯減少[15]，5-HT生成減少又進(jìn)一步影響腦功能，加重抑郁狀態(tài)，同時(shí)菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸合成不足[16]，也可以成為影響骨代謝失衡的不良因素。另一方面，腸道菌群失調(diào)可造成免疫系統(tǒng)異?；罨琓NF-α、白介素(interleukin, IL)-1、IL-6、C反應(yīng)蛋白及前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)等炎性介質(zhì)釋放水平明顯升高[17]，作用于相關(guān)的分子靶點(diǎn)，最終誘發(fā)OP。

2 免疫系統(tǒng)異常與促炎性反應(yīng)

免疫系統(tǒng)在維持骨代謝的平衡中具有重要的作用[18]，隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人群免疫系統(tǒng)低度活化使機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間處于促炎性反應(yīng)狀態(tài)。在正常情況下，免疫細(xì)胞與骨細(xì)胞分化來(lái)源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow stromal cells, BMSCs)，免疫細(xì)胞通過(guò)相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)和細(xì)胞因子作用于骨細(xì)胞[19]，調(diào)節(jié)骨吸收和骨形成之間的平衡，維持骨量的正常。免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞與B細(xì)胞分泌的免疫因子作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞對(duì)骨代謝進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，這一過(guò)程與體內(nèi)生物鐘基因的調(diào)控密切相關(guān)[20]。T細(xì)胞分泌的TNF-α、IL-1、IL-6及IL-17等因子可以增強(qiáng)骨吸收，其中Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞分泌的TGF-β、IL-12、IFN-γ 以及IL-4、IL-10抑制骨吸收，屬于保護(hù)性免疫因子；B細(xì)胞可以直接參與破骨細(xì)胞的生成，也可通過(guò)OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路間接調(diào)控[21]。OPG/RANK/RANKL信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在骨重建中具有重要作用，核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of NF-кB ligand，RANKL)與破骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面的核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK)相結(jié)合，刺激信號(hào)通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB呈遞轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，使c-Fos的表達(dá)增強(qiáng)，活化的T細(xì)胞核因子和c-Fos結(jié)合后信號(hào)進(jìn)一步傳導(dǎo)，使與破骨細(xì)胞生成相關(guān)的特異性基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄[22]，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化、增殖并抑制其凋亡。免疫系統(tǒng)功能異常，免疫因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)紊亂，T細(xì)胞和B細(xì)胞活化后釋放大量的炎性因子，促炎性反應(yīng)狀態(tài)下，TNF-α、IL-1、IL-6等激活RANK/RANKL信號(hào)系統(tǒng)，RANKL表達(dá)水平上升，與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面受體RANK結(jié)合后，對(duì)破骨細(xì)胞的增殖分化進(jìn)行正向調(diào)控[23]，促進(jìn)骨吸收；另一方面，TNF-α與IL-6可以抑制成骨細(xì)胞中Wnt信號(hào)通路的信息傳遞[24]，抑制骨形成。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的免疫系統(tǒng)呈異常活化狀態(tài)，體內(nèi)T細(xì)胞、CD25+及CD4+明顯增多，外周血中TNF-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白等水平相應(yīng)地升高，TGF-β、IFN-γ 及IL-10等抗炎性細(xì)胞因子生成減少，使免疫反應(yīng)整體傾向于炎癥方向[25]。大量的炎性介質(zhì)影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與再攝取，除作用于神經(jīng)中樞加重抑郁外，其本身對(duì)骨代謝就屬于不良刺激，可作用于HPA軸對(duì)促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)進(jìn)行調(diào)節(jié)，當(dāng)CRH作用于腸道上皮細(xì)胞時(shí)，腸道屏障效應(yīng)的缺失導(dǎo)致上皮細(xì)胞功能紊亂，也造成腸道微生態(tài)失衡，腸道內(nèi)優(yōu)勢(shì)益生菌數(shù)量減少、活動(dòng)下降[26]，從而進(jìn)一步影響骨代謝。

3 運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退

抑郁癥典型的臨床表現(xiàn)以“三低”為特征，即情緒低落、思維遲緩和意志活動(dòng)減退，老年患者活動(dòng)范圍減小，運(yùn)動(dòng)遲滯、軀體行為障礙尤為突出[27]。研究表明，5-HT屬于吲哚衍生物，色氨酸在五羥化酶(TPH) 的作用下形成五羥色胺酸，又經(jīng)過(guò)芳香酸脫羧酶的脫羧基反應(yīng)最終生成5-HT，中樞性5-HT廣泛分布在大腦皮層質(zhì)及神經(jīng)突觸內(nèi)參與調(diào)節(jié)人體的情緒、睡眠及認(rèn)知，其神經(jīng)系統(tǒng)功能低下(5-HT水平降低，受體功能失調(diào))是造成抑郁癥的主要病理基礎(chǔ)[28]。

3.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)5-HT的影響

抑郁癥患者體內(nèi)的5-HT水平呈減低狀態(tài)[29]，機(jī)體可耐受范圍內(nèi)的運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)5-HT生成，并升高其在腦組織內(nèi)的水平。在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下脂肪分解，游離脂肪酸(free fat acid，F(xiàn)FA)水平增高，與色氨酸競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合白蛋白位點(diǎn)，由于位點(diǎn)上一部分色氨酸結(jié)合松弛而被替換[30]，導(dǎo)致血漿中游離色氨酸(f-TRP)相應(yīng)地增高，而f-TRP可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織；另一方面，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中骨骼肌收縮的能量供應(yīng)來(lái)自于對(duì)脂肪和支鏈氨基酸(branched-chain amino acids，BCAA) 的分解利用，由于BCAA被機(jī)體大量地氧化吸收，導(dǎo)致其消耗增多，從而在血液中的水平相應(yīng)降低。上述兩種途徑都可使f-TRP/BCAA比例升高[31]，使中樞神經(jīng)細(xì)胞合成的5-HT相應(yīng)增多，這也是長(zhǎng)時(shí)間、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)引發(fā)中樞疲勞的具體機(jī)制。

3.2 運(yùn)動(dòng)與骨代謝

運(yùn)動(dòng)在骨組織的發(fā)育與骨重建中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力直接影響相關(guān)信號(hào)通路的信息傳遞[32]，進(jìn)一歩調(diào)控骨代謝。適度、適量的運(yùn)動(dòng)可以提高OPG基因的表達(dá)水平，還能抑制RANKL的分泌及基因的表達(dá)，使OPG/RANK比例升高，作用于OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路，抑制破骨細(xì)胞的活性并加速其凋亡，使骨代謝處于一種正向平衡狀態(tài)。適宜的運(yùn)動(dòng)作用于骨骼屬于良性機(jī)械應(yīng)力刺激，可激活Wnt/β-catenin、BMP/Smads等信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化[33]，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，對(duì)骨骼的生長(zhǎng)具有積極作用。老年人隨著年齡增長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)生退行性改變，運(yùn)動(dòng)遲緩，長(zhǎng)時(shí)間處于靜息狀態(tài)，活動(dòng)量減少造成骨骼負(fù)荷降低，OPG/RANKL/RANK、Wnt/β-catenin、BMP/Smads等信號(hào)通路受到的有效機(jī)械刺激相應(yīng)減少，骨代謝紊亂，抑郁狀態(tài)下意識(shí)活動(dòng)減低、運(yùn)動(dòng)遲滯，進(jìn)一步加速了OP的發(fā)生。

3.3 5-HT對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)作用

5-HT作為重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)于維持骨形成與骨吸收的平衡具有重要的調(diào)控作用。研究表明，外周血中的5-HT以激素的形式存在，通過(guò)激活成骨細(xì)胞上的5-HT受體抑制骨生成；相反，大腦里的5-HT可以抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)成骨細(xì)胞表面的負(fù)性腎上腺能作用進(jìn)行正向調(diào)節(jié)[34]，成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，相應(yīng)地抑制骨吸收作用，在骨代謝中發(fā)揮積極的顯性效應(yīng)。選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptakeinhibitor，SSRI)是目前臨床常用的抗抑郁藥，其作用機(jī)理是通過(guò)抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，選擇性阻斷地5-HT的再攝取，導(dǎo)致5-HT在細(xì)胞外大量聚集，并使其活性增強(qiáng)、作用時(shí)間延長(zhǎng)，從而達(dá)到治療目的。有研究發(fā)現(xiàn)，破骨細(xì)胞在高水平SSRI的干預(yù)下，其增殖分化的活性受到明顯抑制[35]，但具體的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。著眼于老年性抑郁癥患者體內(nèi)5-HT水平的變化及抗抑郁藥使用過(guò)程中對(duì)骨代謝產(chǎn)生的影響，有望拓展OP的防治思路。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人各組織器官逐漸老化、衰退，抑郁癥和OP成為影響老年群體身心健康和生活質(zhì)量的多發(fā)病、常見(jiàn)病。本文針對(duì)老年患者多因素作用疊加致病、多病共存的特點(diǎn)，從腸道微生態(tài)紊亂、免疫功能異常及運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退等方面出發(fā)，在分子生物學(xué)層面闡述了老年性骨質(zhì)疏松與抑郁癥之間的相關(guān)性。OP及疏松性骨折增加了抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36]，老年患者長(zhǎng)期處于抑郁狀態(tài)容易造成機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，作用于相關(guān)的細(xì)胞因子和信號(hào)通路后影響骨代謝，加劇骨量流失。雖然OP與抑郁癥之間確實(shí)存在著共同的危險(xiǎn)因素，但其具體的因果關(guān)系與分子學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步研究，以期為OP與抑郁癥的治療提供新的思路與方法。