程 瑤 牟文博 辛 華

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154007)

趨化因子是一種小的可溶性分子蛋白，可誘導(dǎo)多種類型細(xì)胞的趨化，比如腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞，它們和位于靶細(xì)胞膜上的相應(yīng)受體結(jié)合引發(fā)靶細(xì)胞的定向遷移，從而在腫瘤發(fā)展、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[1]。人類表達(dá)的趨化因子多達(dá)50多種，按照其兩個(gè)保守的N-末端半胱氨酸殘基位置可分為CXC、CC、C和CX3C四個(gè)家族。CXCL3是CXC趨化因子家族的成員，被歸類為Glu-Leu-Arg(ELR+)CXC趨化因子[2]。

1 CXCL3的結(jié)構(gòu)特征及功能

1.1 CXCL3的結(jié)構(gòu)特征

CXCL3基因位于第4號(hào)染色體上的其他CXC趨化因子簇中[3]。它是該家族的一種小細(xì)胞因子，又稱為GRO3癌基因、GRO蛋白γ和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2-β[4]。第1個(gè)半脫氨酸前含有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸序列，由位于4q21狹窄區(qū)域(75 369～75 371kb)的人類生長(zhǎng)相關(guān)癌基因(GRO)編碼。CXC趨化因子在分子的C末端有一個(gè)肝素結(jié)合區(qū)，在血管生成的調(diào)節(jié)中起不同的作用[5]。CXC家族分子擁有典型的結(jié)構(gòu)特征，以單體或二聚體的形式可逆性存在，可與粘多糖 GAGs緊密性結(jié)合。

1.2 CXCL3的表達(dá)及功能

在機(jī)體穩(wěn)態(tài)和(或)炎癥條件下，CXCL3可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，經(jīng)由自分泌或旁分沙途徑，招募和激活表達(dá)CXC趨化因子受體CXCR2或CXCR1的細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、實(shí)質(zhì)細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等[6]，CXCR2結(jié)合(ELR+)CXC趨化因子后，經(jīng)由細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(ERK 1/2)途徑促進(jìn)趨化和血管生成[7]，調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、侵襲、血管新生及纖維化等，進(jìn)而參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。

2 CXCL3 在腫瘤中的研究進(jìn)展

2.1 CXCL3在前列腺癌中的作用

Geliebter等[8]運(yùn)用RT-qPCR分析和ELISA夾心法分析顯示，與非腫瘤性RWPE-1細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)移性前列腺癌PC-3細(xì)胞中CXCL3水平明顯升高，而基因敲除ESM-1轉(zhuǎn)染PC-3細(xì)胞后，CXCL3的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)水平降低，且細(xì)胞遷移減少，這表明CXCL3影響前列腺癌細(xì)胞遷移情況。同時(shí)Gui等[9]也通過RT-PCR研究了前列腺癌細(xì)胞系(PC-3，DU145和LNCaP)、永生化前列腺基質(zhì)細(xì)胞系(WPMY-1)和永生化前列腺上皮細(xì)胞系(RWPE-1)中CXCL3和CXCR2的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在DU145，LNCaP和RWPE-1中檢測(cè)到CXCR2的表達(dá)升高，此外，PC-3可以分泌高水平的CXCL3，免疫印跡法檢測(cè)組織芯片中CXCL3蛋白的表達(dá)水平與前列腺癌的轉(zhuǎn)移一致。這表明CXCL3及其受體CXCR2在前列腺癌細(xì)胞，前列腺上皮細(xì)胞和前列腺癌組織中過表達(dá)，它們可能在前列腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起多種作用。

2.2 CXCL3在結(jié)腸癌中的作用

結(jié)腸癌(CC)是較常見的消化道惡性腫瘤之一，在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率位居第三位，腫瘤相關(guān)死亡率位居第四位[10]。據(jù)全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全世界每年增加結(jié)腸癌新發(fā)病例約136萬，約有69.4萬人死于此病[11]，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者5年生存率僅為12%，中位生存期為29個(gè)月[12]，是嚴(yán)重威脅人類生命的惡性腫瘤。Ruan等[13]進(jìn)行了38個(gè)配對(duì)腫瘤和非腫瘤組織的逆轉(zhuǎn)錄定量PCR(RT-qPCR)分析，發(fā)現(xiàn)與癌旁組織相比，CXCL3在癌組織中的mRNA表達(dá)顯著升高，表明其對(duì)CC具有較高的診斷價(jià)值。基因富集分析(GSEA)顯示CXCL3的高表達(dá)與DNA修復(fù)、細(xì)胞周期過程、細(xì)胞凋亡過程及P53調(diào)控途徑密切相關(guān)。這些結(jié)果提示CXCL3可能是CC診斷和預(yù)后的一個(gè)新型腫瘤標(biāo)志物。

2.3 CXCL3在髓母細(xì)胞瘤中的作用

髓母細(xì)胞瘤(MB)是在小腦中發(fā)展的一種神經(jīng)上皮腫瘤，是最常見的小兒腦癌，約占兒童期所有腦腫瘤的20%，是兒童時(shí)期導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因[14]。Manuela等[15]在一個(gè)自發(fā)MB小鼠模型(Ptch1+/-/Tis21-/-)中發(fā)現(xiàn)，小腦顆粒神經(jīng)元前體細(xì)胞(GCPs)的遷移缺陷與MB頻率的增加有關(guān)，同時(shí)趨化因子Cxcl3負(fù)責(zé)GCPs的向內(nèi)遷移。在1個(gè)月大的Ptch1+/-/Tis21-/-小鼠小腦內(nèi)注射CXCL3飼養(yǎng)28天，發(fā)現(xiàn)已經(jīng)形成的MB又完全消失。但是短期Cxcl3治療(2周)是無效的，這提示MB病變的抑制依賴于Cxcl3應(yīng)用的持續(xù)時(shí)間。實(shí)驗(yàn)證實(shí)體內(nèi)遞送到小腦的Cxcl3迫使pGCPs從病灶向內(nèi)部顆粒層大量遷移，并在顆粒層分化，進(jìn)而抑制MB病變發(fā)展。同時(shí)Farioli-Vecchioli等[16]通過全基因組分析，確定Cxcl3為轉(zhuǎn)錄輔因子Tis21的靶標(biāo)，并在EGL和病變的Tis21-null GCP中下調(diào)，在小腦切片中加入Cxcl3可挽救Tis21- null GCP的缺陷性遷移，并顯著減少增生性病變的面積這些發(fā)現(xiàn)將為在人類臨床研究中使用趨化因子Cxcl3作為抗MB發(fā)展的治療劑奠定一個(gè)潛在的基礎(chǔ)。

2.4 CXCL3在乳腺癌中的作用

Chong等[17]發(fā)現(xiàn)基于iTRAQ的串聯(lián)質(zhì)譜方法應(yīng)用于四個(gè)等基因乳腺癌細(xì)胞系分泌體蛋白，發(fā)現(xiàn)CXCL3在侵襲性癌細(xì)胞中上調(diào)；對(duì)1881例乳腺癌中CXCL3 mRNA水平的Mate分析支持了CXCL3在乳腺癌臨床中的作用，表明CXCL3在乳腺癌轉(zhuǎn)移中具有功能性作用，有望作為癌癥治療的可行目標(biāo)。楊等[18]利用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)乳腺癌組織中CXCL3的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)Ⅲ級(jí)乳腺癌組織中CXCL3的表達(dá)量明顯高于Ⅱ級(jí)乳腺癌組織 (P=0.000)，這表明CXCL3表達(dá)水平與乳腺癌臨床病理分級(jí)呈正相關(guān), 其可能參與乳腺癌發(fā)生與演進(jìn)過程。

2.5 CXCL3在宮頸癌中的作用

Li等[19]研究證明宮頸癌(UCC)細(xì)胞系HeLa表達(dá)CXCL3，并且通過免疫組化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于非腫瘤組織，CXCL3在UCC組織中強(qiáng)表達(dá)。另外，在UCC組織中，CXCL3表達(dá)與CXCL5表達(dá)高度相關(guān)。在體外，過表達(dá)CXCL3的HeLa細(xì)胞、外源性CXCL3處理的Hela細(xì)胞、和用來自過表達(dá)CXCL3的 WPMY細(xì)胞條件培養(yǎng)基處理的HeLa細(xì)胞，其增殖和遷移活動(dòng)明顯增強(qiáng)。與這些發(fā)現(xiàn)一致，CXCL3的過表達(dá)也與無胸腺裸鼠中HeLa細(xì)胞腫瘤異種移植物的產(chǎn)生有關(guān)。隨后的機(jī)制研究表明，CXCL3的過表達(dá)影響細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號(hào)通路相關(guān)基因的表達(dá)，包括ERK1 / 2，Bcl-2和Bax，而外源性給藥減弱了CXCL3誘導(dǎo)的增殖和遷移作用。當(dāng)前研究的數(shù)據(jù)支持CXCL3似乎有望成為UCC的潛在腫瘤標(biāo)志物和干擾靶標(biāo)。

3 結(jié)語

CXCL3可以通過與其受體CXCR2結(jié)合激活相關(guān)細(xì)胞通路影響腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。目前對(duì)CXCL3的結(jié)構(gòu)、基因及CXCL3的生成研究比較成熟，其在腫瘤中作用的研究近些年來逐年增多， 越來越多的研究開始揭示CXCL3與腫瘤的相關(guān)性，其在前列腺癌和宮頸癌上的研究相對(duì)比較成熟，其相應(yīng)的信號(hào)旁路也逐漸明確，而在其它腫瘤的研究上也逐漸完善。由于CXCL3高表達(dá)與腫瘤增殖、TNM分期、腫瘤等級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，CXCL3可以成為預(yù)測(cè)腫瘤發(fā)展新的指標(biāo)，同時(shí)以CXCL3、CXCR2及趨化因子信號(hào)旁路為治療靶點(diǎn)可能為腫瘤的治療提供新方向。對(duì)于CXCL3的信號(hào)旁路及CXCL3與腫瘤的相關(guān)性仍需進(jìn)一步證明與研究，從而為腫瘤發(fā)展的預(yù)測(cè)與治療干預(yù)提供新的思路。