段文琪 趙 明 楊莉萍※

藥源性腎損傷主要代表腎臟對治療劑量藥物發(fā)生的不良反應(yīng)或不良事件以及因藥物不合理應(yīng)用而出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。研究表明，20%發(fā)生急性腎損傷患者與使用藥物相關(guān)，其中老年患者因腎功能退化，對藥物的吸收、分布、代謝、排泄功能降低，易造成藥物蓄積，發(fā)生腎損傷概率高達66%[1]。老年患者常合并糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病，顯著增加患者感染風(fēng)險，需要經(jīng)常使用抗菌藥物治療，而這又增加了腎損傷的潛在風(fēng)險。老年患者是發(fā)生藥源性腎損傷的主要人群，85例使用抗菌藥物導(dǎo)致腎損傷患者中，54.12%為年齡大于60歲老年患者[2]。因此，老年患者使用抗菌藥物治療時，需緊密關(guān)注腎功能情況，避免出現(xiàn)由抗菌藥物導(dǎo)致的藥源性腎損傷，并采取早期干預(yù)措施。本文將總結(jié)老年患者使用抗菌藥物過程時可能發(fā)生的腎功能變化，預(yù)防、識別并干預(yù)藥源性腎損傷。

1.藥源性腎損傷發(fā)生機制

藥源性腎損傷對腎小球、腎小管及腎間質(zhì)均有明顯影響[3]。Mehta等提出了藥源性相關(guān)疾病的4種臨床表型：間質(zhì)性腎炎、腎小球損傷、腎小管損傷及結(jié)晶性腎臟病理損害[3，4]。

1.1 腎小球損傷 正常情況下，腎小球入球及出球小動脈共同維持，使腎小球內(nèi)壓力保持在正常范圍，使肌酐清除率維持在120ml/min左右。老年患者血容量不足時，機體分泌前列腺素，舒張入球小動脈，協(xié)同血管緊張素Ⅱ收縮出球小動脈，保持腎臟灌注。而多數(shù)老年患者存在高血壓等基礎(chǔ)疾病，在使用抗前列腺素活性藥物或抗血管緊張素Ⅱ活性藥物的同時，干擾了腎小球內(nèi)壓自身調(diào)節(jié)機制，影響腎小球濾過率，在合并使用腎毒性抗菌藥物時，增加腎臟負擔(dān)，提高腎損傷風(fēng)險[1，5]。

1.2 腎小管毒性 近端腎小管細胞在濃縮的重吸收腎小球濾過液時，增加了藥物濃度，導(dǎo)致線粒體功能異常、小管轉(zhuǎn)運功能異常、增加氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致了腎小管損傷。常見抗菌藥物為氨基糖苷類、兩性霉素B等藥物。

1.3 間質(zhì)性腎炎 藥物不良反應(yīng)可分為A型和B型。A型不良反應(yīng)為劑量依賴性不良反應(yīng)，可根據(jù)藥物已知的藥理學(xué)特性進行預(yù)測，降低劑量或停藥均可緩解發(fā)生。B型不良反應(yīng)主要誘導(dǎo)機體發(fā)生免疫反應(yīng)，形成抗原抗體復(fù)合物而沉降于腎小球毛細血管基底膜上及小動脈基底膜上。間質(zhì)性腎炎一般與藥物劑量無關(guān)，代表藥物包括青霉素類、利福平。研究表明，青霉素藥物本身不具備腎毒性，但其代謝產(chǎn)物如青霉烯酸、青霉噻唑蛋白等高分子復(fù)合物可通過免疫反應(yīng)形成免疫復(fù)合物，沉積于腎小球，引起間質(zhì)性腎炎[6]。青霉素類藥物所致的嚴重不良反應(yīng)中，6.23%表現(xiàn)為急性腎損傷[7]。

1.4 結(jié)晶性病理損害 部分藥物不溶于尿液產(chǎn)生結(jié)晶，沉淀于腎臟遠端腎小管內(nèi)，阻塞尿道，損害腎間質(zhì)。代表抗菌藥物包括磺胺藥物、環(huán)丙沙星、氨芐西林。常出現(xiàn)腎結(jié)石，表現(xiàn)為腰部酸脹鈍痛、血肌酐、尿素氮值明顯升高、突發(fā)性無尿等。

2.常見藥物所致腎損傷

2.1 多肽類抗菌藥物 多肽類抗菌藥物腎損傷嚴重藥物包括萬古霉素及多粘菌素。萬古霉素80%～90%經(jīng)腎臟排泄，消除半衰期為6小時，腎功能不全患者半衰期可增加至7.5天。萬古霉素誘導(dǎo)腎損傷機制尚未清楚，主要來源于制作工藝雜質(zhì)產(chǎn)生。研究表明，萬古霉素氧化磷酸化自由基，抑制超氧化物歧化酶和過氧化酶活性。動物實驗表明超氧化物歧化酶對近端小管的損傷修復(fù)有重要意義；此外萬古霉素產(chǎn)生的過氧化物可導(dǎo)致線粒體膜電位去極化，并釋放細胞色素C，激活caspases3、9信號通路，誘導(dǎo)腎臟細胞凋亡[8]；Chen等人通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，腎毒性的發(fā)生與p53、miR-192-5p的上調(diào)相關(guān)，而萬古霉素明顯誘導(dǎo)其二者的表達，從而引發(fā)急性腎損傷[9]。陸夢霞等研究發(fā)現(xiàn)，80例重癥感染老年患者中腎功能減退患者萬古霉素谷濃度較腎功能正常患者顯著升高，且血清肌酐、尿素氮水平亦明顯升高。因此老年人在使用萬古霉素時需密切監(jiān)測血藥濃度及腎功能，保持血藥濃度于10～20mg/L有效降低腎損傷發(fā)生率[10]。

多粘菌素自20世紀(jì)50年代上市后廣泛用于革蘭陰性菌所致感染。由于其明顯的腎毒性、神經(jīng)毒性，逐漸被新型廣譜抗菌藥(如第三代頭孢菌素、碳青霉烯類)替代。近年來由于多重耐藥菌株的增多，可選抗菌藥物受限，發(fā)現(xiàn)多粘菌素對多重耐藥菌株保持良好的抗菌活性，引起臨床廣泛關(guān)注。多粘菌素最常見不良反應(yīng)為腎毒性，發(fā)生率高達53%，引起腎損傷可能與D-氨基酸含量及脂肪酸組成相關(guān)，多粘菌素增加細胞膜滲透性，使離子滲入到細胞中，細胞破裂溶解，導(dǎo)致急性腎小管壞死[11]。

目前臨床常用品種包括多粘菌素B及多粘菌素E。多粘菌素E為前體藥物，需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為粘菌素活性成分方可發(fā)揮療效，這一過程往往效率低且緩慢，因此需加大給藥劑量。除此之外，多粘菌素E主要經(jīng)腎臟排泄，這也加大了其腎毒性。Rigatto等研究491例患者發(fā)現(xiàn)，使用多粘菌素E抗感染患者發(fā)生腎毒性比例(38.3%)顯著高于多粘菌素B患者(12.7%)[12]；Phe等也得出類似結(jié)論，多粘菌素E腎毒性(53.3%)大于多粘菌素B(21.1%)，發(fā)生時間亦早于多粘菌素B[13]。老年患者，尤其腎功能不全患者，需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用藥及劑量，并根據(jù)血藥濃度及時調(diào)整，聯(lián)合其他抗菌藥物或局部治療[14]。

2.2 氨基糖苷類抗菌藥物 氨基糖苷類藥物與細菌核糖體內(nèi)30S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成，對革蘭陰性菌及部分革蘭陽性菌均有較好效果。近年來CHINET監(jiān)測顯示第二代氨基糖苷類抗菌藥物，如阿米卡星、依替米星對耐藥革蘭陰性菌保持良好的敏感率，聯(lián)合治療多重耐藥菌引起的嚴重感染療效確切[15]。氨基糖苷類藥物主要肌注或靜滴給藥，血漿蛋白結(jié)合率<10%，主要分布于細胞外液，用藥后易聚集在腎皮質(zhì)、內(nèi)耳部，且主要以原形從腎臟排泄。研究表明，依替米星在大鼠腎清除半衰期高達(83.11±26.60)小時，表明其體內(nèi)清除緩慢，顯著增加了腎損傷風(fēng)險；另有研究發(fā)現(xiàn)，氨基糖苷類藥物通過胞飲作用在近端小管吸收后，轉(zhuǎn)運聚集在溶酶體上，導(dǎo)致溶酶體破裂，使腎小管細胞死亡，最終發(fā)生腎衰竭[16]。老年人使用阿米卡星時半衰期明顯延長，可能與老年人分布容積降低，全身血管硬化相關(guān)[17]。《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015版)》指出，對于腎功能不全、老年患者以及新生兒在使用氨基糖苷類藥物時，均需進行血藥濃度監(jiān)測，保證用藥安全。

一項628例使用阿米卡星或依替米星老年患者的回顧性分析顯示，65歲以上患者聯(lián)合氨基糖苷類以及其他抗菌藥物治療社區(qū)獲得性肺炎和慢性阻塞性肺病等疾病時，有效率高達82.32%，腎功能損害率達2.23%。其中，年齡>80歲、療程>5天、給藥頻次、合并使用呋塞米等利尿劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑均為腎功能損害的獨立危險因素[18]。老年患者在使用氨基糖苷類藥物時，需監(jiān)測血藥濃度，保證患者用藥安全。

2.3 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物 345例由β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物所致腎損傷的回顧性分析顯示，321例(93.04%)患者由頭孢菌素類藥物所致，主要包括頭孢拉定、頭孢唑林，表現(xiàn)為血尿，個別患者顯示血肌酐、尿素氮升高；6.96%患者由青霉素類藥物引起腎損傷，主要藥物為氨芐西林、阿莫西林。表現(xiàn)為急性腎衰竭、血尿，個別患者出現(xiàn)蛋白尿或腎絞痛[19]。

頭孢菌素類藥物頭孢烯環(huán)可直接抑制乙?；孜锏臄z取及轉(zhuǎn)運蛋白與殘基的結(jié)合，影響腎小管上皮細胞線粒體功能及細胞內(nèi)酶活性，破壞腎小管上皮細胞，導(dǎo)致腎衰竭。第一代頭孢菌素藥物如頭孢噻啶、頭孢噻吩腎毒性明顯，第二代及后續(xù)幾代腎毒性逐漸減弱，個例報道出現(xiàn)不明原因的變態(tài)反應(yīng)造成[20]。

青霉素類藥物引起的腎損傷與變態(tài)反應(yīng)引起的急性過敏性間質(zhì)性腎炎相關(guān)，而臨床嚴重程度與使用劑量無直接關(guān)系[21]。青霉素激活體液免疫，與腎小管基底膜蛋白結(jié)合后形成免疫復(fù)合物，進一步激活補體后引起腎小管間質(zhì)性腎炎，可伴隨皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細胞增多等。

2.4 喹諾酮類抗菌藥物 自從20世紀(jì)60年代第一個喹諾酮類藥物萘啶酸問世以來，學(xué)者們在其基礎(chǔ)上修改化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其對革蘭陰性菌及革蘭陽性菌均有較好的抑制作用。喹諾酮類藥物導(dǎo)致腎損傷最常見機制為免疫反應(yīng)，形成抗原抗體復(fù)合物沉積在腎間質(zhì)中，激活補體造成腎臟損害。病理表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，通常與使用劑量無關(guān)[22]；大部分喹諾酮類藥物為兩性化合物，可在中性或堿性尿中析出晶體鹽類，阻塞腎小管，嚴重時發(fā)生急性腎小管壞死，呈現(xiàn)劑量依賴性[23]。

隨著喹諾酮類藥物研發(fā)進展，目前廣泛應(yīng)用于臨床的主要是3、4代喹諾酮類藥物，包括環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。早期諾氟沙星及環(huán)丙沙星報道了以間質(zhì)性腎炎為主的腎損傷，常以無菌性白細胞尿、腎小管源性蛋白尿、腎性糖尿等為主要表現(xiàn)，若患者出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細胞增加可考慮發(fā)生間質(zhì)性腎炎[24]，好發(fā)于老年人、腫瘤患者、免疫抑制狀態(tài)、合并使用其他腎毒性藥物患者。研究表明，社區(qū)獲得性肺炎患者在使用左氧氟沙星或加替沙星時，老年患者藥物消除半衰期顯著延長，顯示較低的肌酐清除率[25]。老年人使用喹諾酮類藥物時，需緊密觀測腎功能，警惕腎損傷發(fā)生。

健康受試者單劑量研究的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)表明，常用的喹諾酮類藥物中，左氧氟沙星最依賴于腎臟排泄，其次是加替沙星、氧氟沙星，環(huán)丙沙星及莫西沙星依賴性最小。莫西沙星藥代動力學(xué)顯示以22%原型以及50%葡萄糖醛酸結(jié)合物隨尿液排泄，25%隨糞便排泄，故腎毒性最低，腎功能不全患者無須調(diào)整用藥劑量[26]。

2.5 磺胺類抗菌藥物 磺胺類藥物經(jīng)腎小球濾過排泄，其排泄量與尿pH相關(guān)，堿性尿液中排泄量增加?；前奉愃幬镆l(fā)腎損傷機制主要為：①磺胺類藥物引起過敏反應(yīng)，形成免疫復(fù)合物，激發(fā)補體引起間質(zhì)性腎炎；②尿液pH<5.5，或尿量過少時，易在尿液中結(jié)晶，產(chǎn)生刺激及梗阻。③先天性缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶患者在使用磺胺類藥物后可引起溶血性貧血，出現(xiàn)血紅蛋白尿，并阻塞腎小管管腔，發(fā)生急性腎衰竭。老年人、新生兒等特殊群體需謹慎使用磺胺類藥物。

3.藥源性腎損傷的治療

早期輕度藥源性腎損傷常常被忽視，直至腎功能或血清肌酐水平明顯改變才被診斷。近十年來研究發(fā)現(xiàn)新型生物標(biāo)志物以診斷藥源性腎損傷，包括蛋白尿、腎損傷分子1(Kidney injury molecule-1，KIM-1)、中性粒細胞載脂蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-d-glucosaminidase，NAG)等，均可在較早階段預(yù)測腎臟損傷，降低腎衰竭風(fēng)險[27～29]。

老年患者可能存在糖尿病、慢性腎功能不全低蛋白血癥、低血容量等基礎(chǔ)疾病，有時需合用其他腎損傷藥物，這都顯著增加了使用抗菌藥物時發(fā)生腎損傷的概率。老年人使用抗菌藥物時，需評估腎功能情況，腎功能不全患者避免使用甚至聯(lián)合使用類似藥物，必須使用時可根據(jù)肌酐清除率及時調(diào)整用藥劑量及間隔、密切監(jiān)測用藥后肌酐、尿素氮等指標(biāo)，萬古霉素、多粘菌素等藥物完善血藥濃度監(jiān)測工作。一旦發(fā)生腎損傷，需停用可疑藥物、積極糾正危險因素，聯(lián)合水化治療、限制用藥療程，減少腎臟損傷，必要時開展血液濾過治療，保證抗菌藥物效率與安全[30]。