楊 艷 李雪瓊 沈 蕓

目前全球人口結構快速向老齡化轉變，根據(jù)聯(lián)合國2019年人口統(tǒng)計，當前的老年人數(shù)量為7.03億，估計到2050年達到15億人[1]。隨著老齡問題的增加及對老年健康的日趨重視，老年衰弱在老年醫(yī)學領域研究中占有重要地位。

衰弱是一種老年綜合征，目前沒有統(tǒng)一的定義，核心是機體的多個器官系統(tǒng)生理儲備降低和對應激源的抵抗力下降，增加失能、跌倒、住院、死亡等不良事件的發(fā)生[2]。Fried[3]等人創(chuàng)立的衰弱表型量表被廣泛應用，具備體重下降、疲乏、低體力活動、步速減慢、握力降低五項中的三項即可診斷。老年衰弱的發(fā)病機制包括了慢性炎癥、肌肉骨骼退化、代謝紊亂、內分泌改變等方面，而社會應激、共病、抑郁、認知障礙等是重要的危險因素。白細胞介素-6(IL-6)是重要的炎性細胞生成因子，可作為衰弱的重要預測指標及標志物，在其發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要作用[4]。IL-6基因位于第7號染色體，包含5個外顯子和4個內含子，當前基因多態(tài)性的研究主要是啟動子區(qū)域的單核苷酸基因多態(tài)性(SNP)：-597G/A(rs1800797)、-572G/C(rs1800796)、-174G/C(rs1800795)、-373AnTn,可通過對基因轉錄、表達的強弱進行調控，影響IL-6表達水平，對人群疾病易感性產生差異。本文將闡述IL-6基因多態(tài)性在衰弱的發(fā)病機制及相關危險因素的影響，探尋兩者之間的關系，為老年衰弱的有效防治及后續(xù)的臨床研究提供科學依據(jù)。

1. IL-6基因多態(tài)性與衰弱的發(fā)病機制

1.1 慢性炎癥 慢性炎癥是一種長期的低度的炎癥反應狀態(tài)，被普遍認為是衰弱的關鍵發(fā)病機制[4]。IL-6水平可反應慢性炎癥程度，通過氧化應激、細胞周期阻滯、細胞凋亡等途徑直接或間接誘導細胞衰老，損傷機體的多個組織、系統(tǒng)及器官，從而引發(fā)衰弱。我國老年人群中發(fā)現(xiàn)IL-6水平在衰弱人群中可增加2～3倍，可使老年人的握力、步態(tài)速及身體機能下降，隨著機體內的IL-6水平不斷升高,衰弱的發(fā)生頻率也在顯著增加,并增加了衰弱不良反應事件的風險[5]。近年有國內外在對IL-6的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，IL-6-572G/C中GG基因型與血清IL-6水平呈顯著負相關，CC基因型攜帶者IL-6水平明顯高于GG或GC基因型的攜帶者，而在-174G/C和-597G/A的G等位基因攜帶者中血漿IL-6水平明顯相對較高[6～9]。IL-6基因啟動子區(qū)的多態(tài)性可能導致轉錄和表達的不同個體間差異，調控機體內IL-6的表達水平，進而影響整個機體慢性炎癥的水平，參與衰弱的發(fā)生。

1.2 肌肉骨骼系統(tǒng) 隨著年齡增長，老年人運動系統(tǒng)的改變最明顯，容易出現(xiàn)肌肉容積減少及骨質疏松，使老年人出現(xiàn)體重減輕、易疲倦、步速逐漸減慢等，最終導致衰弱。李凌[10]等人對老年衰弱與肌肉功能進行研究，結果發(fā)現(xiàn)肌肉功能與衰弱呈負相關，肌肉功能評分低的老年人更易發(fā)生衰弱，而通過鍛煉增強老年人肌肉力量可有效改善衰弱的發(fā)生及進展。IL-6升高可影響機體血清蛋白水平、身體質量、全身骨骼骨量、肌肉力量等，引起肌肉消耗增加及骨骼肌密度和質量下降。在評估鍛煉對衰弱及炎癥因子影響的研究中，IL-6-174G/C多態(tài)性中攜帶GG基因型的老年人較攜帶CC、CG基因型的老年人有更快的步態(tài)速度，運動后身體機能改善更明顯，其不僅與老年人的肌肉力量相關，而且可作為一項老年人運動獲益更大的標志[11]。一項對Medline、EMBASE、Ageline、科學核心網等8個數(shù)據(jù)庫的文獻評價研究中也得出相同結果，認為IL-6-174(GG)基因型改善了對運動干預的功能適應，并能更好地保護機體免受意外殘疾的影響，如果老年人具有與肌肉骨骼功能或炎癥相關的特定等位基因，則他們在運動或體育鍛煉后可能具有更好的功能結局[12]。

此外，在為期4年的老年人隨訪中發(fā)現(xiàn)，骨質疏松癥顯著增加衰弱的發(fā)生，為2.5倍，和肌肉減少癥同時存在時可增加至5.8倍，且增加了跌倒、失能風險及死亡率等不良事件[13]。IL-6參與成骨細胞和破骨細胞的功能調控，可抑制成骨細胞的成骨及誘導破骨細胞分化作用，加速骨吸收。一項納入十二項研究的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)IL-6-174G/C的G等位基因與骨質疏松易感性相關，而C基因攜帶者的骨質疏松風險降低[14]。在老年衰弱發(fā)病率的性別比較中，女性高于男性的重要原因可能是女性絕經后雌激素水平明顯下降，出現(xiàn)骨密度降低、骨量減少而引起骨質疏松，可能導致IL-6基因的異常表達。國內研究發(fā)現(xiàn)，-572G/C的G等位基因增加了絕經后女性骨質疏松的發(fā)生率，骨骼力量的降低將限制老年人的日常軀體活動、行動遲緩，而這些又會加劇肌肉減少、機體失能的速度，是構成衰弱的重要組分[15]。

1.3 代謝紊亂 老年衰弱與代謝紊亂，特別是與高糖環(huán)境密切相關，隨著越來越多老年人伴隨代謝失調，其疾病并發(fā)癥也帶來更大挑戰(zhàn)，衰弱是其中之一，胰島素抵抗是其中的主要機制。一項3.5年的隨訪前瞻性隊列研究報告了胰島素抵抗與衰弱之間呈正相關，HOMA胰島素抵抗(HOMA-IR)指數(shù)與疲勞、體重減輕和低握力顯著相關，增加衰弱的發(fā)病風險[16]。IL-6可通過影響胰島素信號傳導、抑制胰島素分泌而誘發(fā)胰島素抵抗，除此之外，代謝紊亂也是一種慢性的低度炎癥狀態(tài)，其臨床發(fā)病與種族、遺傳因素等密切相關，有關IL-6基因多態(tài)性在高血脂、高血糖、高血壓等代謝綜合征(MS)各組分相關疾病的臨床報道較常見。一項橫斷面研究結果提示IL-6水平與胰島素抵抗呈正相關，IL-6-174G/C的C基因攜帶者胰島素抵抗風險增加，與MS的發(fā)生顯著相關，且血清CC型的IL-6水平升高明顯[17]。在我國寧夏人群中發(fā)還發(fā)現(xiàn)了-572G/C位點CG、GG基因型與其他炎癥因子有交互作用，可增加MS的患病風險[18]，且啟動區(qū)的多態(tài)性與我國老年人群高血糖、糖尿病也密切相關[19，20]。IL-6基因多態(tài)性與代謝紊亂特別是胰島素抵抗存在著相關性，這可能為我們提供預防胰島素抵抗代謝紊亂的治療靶點，通過減輕胰島素抵抗，為預防及改善老年人衰弱提供幫助。

1.4 性激素、胰島素樣生長因子-1水平改變 在衰弱發(fā)生、發(fā)展過程中，內分泌系統(tǒng)功能逐漸減退，激素水平的變化在其中起到重要作用，性激素及胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平降低最顯著。性激素與IGF-1是骨骼肌代謝所必需的，在維持肌肉質量和強度、防止細胞凋亡和氧化應激中起積極作用，特別是老年人的睪酮、雌激素水平降低可導致肌容積減少和肌力下降。在調查IGF-1、雌激素和雄激素與衰弱之間的關系研究中，結果發(fā)現(xiàn)對于以上激素，缺乏的人比沒有缺乏的人更易發(fā)生衰弱，血清IGF-1、硫酸去氫表雄酮(DHEAS)水平的降低伴隨著IL-6升高，激素水平改變可引起炎性因子過度表達，反過來循環(huán)中的促炎因子也可累及內分泌系統(tǒng)導致IGF-I、DHEAS等減少[5，21]。IL-6-174G/C多態(tài)性與激素水平是相關的，研究發(fā)現(xiàn)C基因攜帶者與血清睪丸激素水平降低有關,與基因型CG攜帶者相比，CC純合子具有較低的胰島素樣IGF-1水平[21，22]。IL-6基因多態(tài)性影響多種激素水平改變導致廣泛的內分泌功能障礙，可能加速衰弱發(fā)生及發(fā)展。

2. IL-6基因多態(tài)性與衰弱的危險因素

2.1 社會負性應激 從老年人群的社會結構方面看，失去伴侶陪伴的老年人發(fā)生衰弱的風險更高。離婚或者喪偶的老人一般多為獨居，與外界的聯(lián)系較少，心理上會有失落感，可能造成心理上衰弱，情緒低落可引起攝食及活動減少，又可引起身體上衰弱，負性生活事件會加劇機體炎癥反應，往往出現(xiàn)較高水平的IL-6[23]。一項研究發(fā)現(xiàn)，喪親者的IL-6水平高于有伴侶陪伴的老人，同時發(fā)現(xiàn)IL-6-174G純合子、-572C等位基因攜帶者的平均IL-6水平明顯增高，認為攜帶以上幾種基因型的人群是高危人群[24]，社會負性應激反應導致循環(huán)炎癥水平升高更明顯，引起衰弱的發(fā)生。

2.2 多病共存 多病共存不僅是衰弱重要的危險因素，而且軀體共患病的數(shù)量越多衰弱風險越高，其中心血管系統(tǒng)疾病(CVD)與衰弱發(fā)生獨立相關[25]。CVD患者中衰弱率大約是普通社區(qū)人群的3倍，老年心血管病患者的不良預后進一步加速衰弱的進展。IL-6在血管發(fā)生和重構中發(fā)揮著多重功能，可通過增強黏附分子的釋放來促進血管硬化的發(fā)生或發(fā)展，也可以刺激血管活性物質的釋放，是造成心血管疾病發(fā)生和進展的重要因素。研究表明IL-6相關基因組多態(tài)性可用作幾種心血管疾病的遺傳標記，IL-6-572C/G、-174G/C多態(tài)性與動脈粥樣硬化、高血壓、腦梗死、冠心病等心血管疾病密切相關，其中-572C/G中G等位基因、-174G/C中C等位基因增加其患病風險,加速衰弱的發(fā)展進程[26～28]。

2.3 抑郁 抑郁是老年人衰弱的重要影響因子，其重要性我們從衰弱表型評估量表中也可見，抑郁量表是衰弱評定的一個項目[3]。一項2167名抑郁癥患者的薈萃分析中，衰弱的患病率為40.40%，抑郁癥患者的衰弱概率增加了約4倍[29]。炎癥因子可能與抑郁癥發(fā)病機理有關，“炎性假說”也被提出，更多的研究證據(jù)證實慢性炎癥是老年人抑郁和衰弱的發(fā)病機制，其中認為炎癥過程促進大腦神經系統(tǒng)的變化，從而導致一些人易發(fā)生老年抑郁，白介素IL-6是重要的炎癥因子[30]。遺傳學研究發(fā)現(xiàn)IL-6基因是抑郁發(fā)生的重要易感基因，IL-6-174G/C純合G等位基因的個體表現(xiàn)出抑郁癥狀增加，還會影響抗抑郁治療結果,而且G基因型的攜帶者比CC基因型的患者更難得到緩解，加重情緒低落、疲乏及軀體功能障礙等癥狀，引起衰弱的發(fā)生[31，32]。

2.4 認知障礙 認知障礙也可以出現(xiàn)衰弱的表現(xiàn)，因此有認知性衰弱的表述，其是衰弱常見的誘因。身體衰弱與60%的認知障礙風險有關，低認知功能人群發(fā)生衰弱的風險顯著增加，且認知功能障礙的存在增加衰弱對老年人不良臨床結局的預測效果[33]。在IL-6多態(tài)性與老年癡呆相關的研究中，發(fā)現(xiàn)-572G/C和-174G/C的C等位基因均與認知障礙特別是老年癡呆風險增加相關，在突觸可塑性、長期強化神經發(fā)生和記憶鞏固中起到關鍵作用，隨著認知障礙的惡化，機體衰弱也逐漸加重[34，35]。

綜上所述，我們可以看到IL-6基因多態(tài)性對衰弱的眾多發(fā)病機制和影響因素均有重要影響。從基因水平闡述衰弱的發(fā)生機理及預測疾病轉歸也是目前的大勢，當前研究多在啟動子區(qū)域，而且應考慮到基因的地域、民族差異，未來需要我們在老年衰弱與IL-6基因多態(tài)性的相關性分析上有更多直接地研究，進一步為群體IL-6遺傳學研究和老年衰弱關聯(lián)性提供數(shù)據(jù)，也有助于從基因水平闡明各人群在衰弱機制上的差異，對衰弱的防治具有重要意義。