何杜娟 郭子宏

隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年來我國高血壓的患病人數(shù)逐年上漲，因其導致靶器官損害，已成為嚴重威脅人類健康的慢性病之一。臨床研究顯示高尿酸血癥與原發(fā)性高血壓密切相關(guān)[1]，90%的原發(fā)性高血壓患者合并高尿酸血癥。多項研究表明，多種降壓藥物對血尿酸水平有影響，比如氯沙坦不僅有效控制血壓，還降低血尿酸水平[2，3]，以及目前公認的利尿劑類降壓藥可對老年患者的尿酸和血鉀水平產(chǎn)生影響，易導致患者并發(fā)低鉀血癥及高尿酸血癥[4]。直接腎素抑制劑阿利吉侖既能良好降壓又具有心血管和腎臟保護作用，但阿利吉侖對高血壓患者血尿酸的影響研究甚少，現(xiàn)就阿利吉侖的降壓作用及對血尿酸的影響研究進展總結(jié)如下。

1.高血壓與RAAS

研究報道顯示，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)異常激活在高血壓發(fā)生和維持中起關(guān)鍵作用[5，6]。腎素是腎小球旁器分泌的一種蛋白水解酶，以無活性的酶原形式分泌，稱為腎素原，其后轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘哪I素。當血容量降低和腎灌注下降時，腎素的分泌增加。腎素能水解血管緊張素原(AngN)生成血管緊張素Ⅰ(Ang Ⅰ)，Ang I在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的催化下轉(zhuǎn)變成有活性的血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)[7]。Ang Ⅱ與血管平滑肌中血管緊張素受體(AT1受體)結(jié)合引起血管收縮、促進腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮(ALD)，造成水鈉潴留。一旦RAAS異常激活，則會轉(zhuǎn)變?yōu)楦哐獕篬6]。所以，RAAS異常激活與原發(fā)性高血壓關(guān)系密切。目前，臨床常用于干預(yù)RAAS活性的降壓藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，它們能夠阻止Ang Ⅱ介導的血管收縮，減輕水鈉潴留，抑制醛固酮及血管升壓素的釋放，抑制交感神經(jīng)興奮、抗炎及抑制細胞生長等。既往研究表明[8]，ACEI和ARB阻斷RAAS會激活旁路途徑，導致血漿腎素活性(PRA)代償性增加和Ang Ⅰ蓄積，反過來激活RAAS，出現(xiàn)“血管緊張素Ⅱ逃逸”現(xiàn)象，所以影響了降壓效果。而且，HOPE研究顯示，在動脈粥樣硬化和/或糖尿病高危人群中，PRA水平升高似乎預(yù)示著更高的死亡率和主要心血管事件[9]。然而，直接腎素抑制劑(direct renin inhibitors，DRIs)能阻斷RAAS始動因素，可以從根本上抑制 RAAS 異常激活[2]。

2.高尿酸血癥與RAAS

尿酸是腺嘌呤和鳥嘌呤在人體內(nèi)通過一系列氧化分解形成的最終代謝產(chǎn)物。相關(guān)文獻顯示[10]，人體血尿酸正常值大約為1200mg，每天產(chǎn)生約750mg，排出約500～1000mg，其中約66%左右經(jīng)由腎臟排泄，約33%經(jīng)由腸道排出或在腸腔內(nèi)被分解，上述動態(tài)過程使血清尿酸值在398.7μmol/L左右小范圍波動。假如尿酸生成過多或排出不足，導致尿酸在血液中堆積，男性和絕經(jīng)后女性血尿酸水平>420μmol/L(7.0mg/dl)、絕經(jīng)前女性血尿酸水平>350μmol/L(5.8mg/dl)可以診斷為高尿酸血癥[11]。據(jù)臨床研究報道[12]，在中青年高血壓合并高尿酸血癥患者中，其基礎(chǔ)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活性水平處于相對高值，別嘌醇在有效降低血尿酸的同時能夠降低血壓。此前在大鼠的動物實驗中，發(fā)現(xiàn)尿酸能夠引起腎素的分泌增多[13]，因此別嘌醇的降壓作用可能通過降低尿酸水平，從而降低腎素的分泌，抑制RAS的過度激活有關(guān)。此后的臨床研究[14]進一步明確了在中青年原發(fā)性高血壓患者中，血漿尿酸水平升高是非杓型高血壓發(fā)生的危險因素，其機制可能與尿酸通過激活RAS活性有關(guān)。臨床調(diào)查研究顯示[15]，肥胖性高血壓患者的血尿酸水平多數(shù)出現(xiàn)過高表達，主要是由于血尿酸水平與RAS系統(tǒng)、胰島素抵抗均具有密切相關(guān)性，且在脂肪組織當中可見有RAS的多種組分出現(xiàn)過高表達。另一項研究顯示[16]，老年高血壓患者尿酸水平升高與腎功能下降及RAAS激活密切相關(guān)。國外研究者提示，高尿酸血癥患者常伴有胰島素敏感性下降即胰島素抵抗，發(fā)生胰島素抵抗后會引起RAAS活性亢進，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性亢進，導致水鈉潴留，引起血容量增加，進而引起高血壓[17]。上述臨床研究表明高尿酸血癥患者RAAS活性處于相對高值，尿酸增高可能通過激活RAAS導致高血壓的發(fā)生，抑制RAAS活性可起到降壓作用。高血壓與高尿酸血癥具有協(xié)同效應(yīng)，高血壓可通過以下機制升高血尿酸：①高血壓患者腎動脈收縮及腎血流減少，腎臟對血尿酸的重吸收增加；②肥胖伴高血壓患者，RAS活性增加，尿酸清除率下降，血尿酸升高；③高血壓患者長期使用利尿劑后血容量減少，腎臟對血尿酸的重吸收增加[18]。高血壓與高尿酸血癥密切相關(guān)，相互促進，相互影響，因此筆者猜測抑制高血壓伴高尿酸血癥患者的RAAS活性，其血尿酸水平也可適度降低。

3.阿利吉侖的降壓作用及對血尿酸的影響

3.1 阿利吉侖對RAAS的作用機制 RAAS的過度激活導致血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)大量增加，這在許多疾病的病理生理過程扮演著重要角色，比如高血壓、心力衰竭、慢性腎臟病以及心血管疾病[19]。阿利吉侖阻斷了腎素活化的最關(guān)鍵部位，能夠大大降低血漿腎素活性(PRA)，導致Ang Ⅰ、Ang Ⅱ、醛固酮的含量也隨之明顯下降。阿利吉侖在原發(fā)性高血壓治療中較常用，袁會玲等學者[6]指出，作為新型高效腎素抑制劑，其生物半衰期長、起效迅速、生物利用度高等特點可防止醛固酮、Ang Ⅱ逃逸，并最大程度避免RAAS異常激活，以此確保患者最大程度獲益。

3.2 阿利吉侖單用的降壓效果 阿利吉侖150mg、300mg、600mg，每日1次給藥，持續(xù)8周，可分別降低收縮壓/舒張壓13.0/10.3mmHg、14.7/11.1mmHg、15.8/12.5mmHg[20]。阿利吉侖75mg、150mg和300mg的降壓效果是呈劑量依賴性的；阿利吉侖600mg與300mg降壓效果無差異，但腹瀉的不良反應(yīng)會增加[21]。一項涉及3732例高血壓患者的臨床薈萃分析顯示[22]，阿利吉侖在降壓方面與ARBs(氯沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦)一樣有效，并且在不良事件的數(shù)量和程度上與ARB沒有差別。一項涉及1022例高血壓患者的臨床薈萃分析顯示[23]，與ACEIs相比，阿利吉侖可顯著降低DBP，而兩組的SBP降低均無差異。一項對超過12000名高血壓患者的臨床薈萃分析表明[24]，在短期研究中阿利吉侖150mg和300mg(分別為33.6%和31.6%)和安慰劑治療組(36.8%)發(fā)生不良反應(yīng)的比例相似，但在長期研究中阿利吉侖150mg和300mg(分別為33.7%和43.2%)發(fā)生不良反應(yīng)的比例低于服用ACEI(60.1%)、ARB(53.9%)和噻嗪類利尿劑(48.9%)的患者。在長達36周的研究中，接受阿利吉侖治療的患者比接受ACEI治療的患者患咳嗽的可能性顯著降低。按照每日150mg和300mg的規(guī)定劑量，阿利吉侖具有與安慰劑、其他RAS阻滯劑和利尿劑相似的安全性和耐受性。

3.3 阿利吉侖在聯(lián)合用藥中的降壓效果 大部分高血壓患者治療需要兩種甚至三種藥物的聯(lián)用，阿利吉侖和其他降壓藥的聯(lián)用也呈現(xiàn)出了良好的降壓效果。一項臨床研究表明，阿利吉侖與利尿劑、ACEI、ARB類降壓藥聯(lián)合用藥時，能增加降壓效果，且會降低PRA[25]。一項對1688名高血壓患者為期8周的臨床研究表明，阿利吉侖/氨氯地平聯(lián)合用藥降壓效果優(yōu)于各自單獨用藥，且聯(lián)用減少了水腫的發(fā)生率[26]。在一項對105例高血壓患者為期16周的臨床研究中[27]，所有參與研究的患者每天服用一次5mg氨氯地平，持續(xù)4周后測定臨床或家庭平均收縮壓(SBP)≥140mmHg和/或舒張壓(DBP)≥90mmHg的患者符合研究條件，將105名符合研究條件的高血壓患者隨機分為兩組，一組加用阿利吉侖150mg聯(lián)合治療(ALL/AML組)，另一組調(diào)整為使用10mg氨氯地平(h-dAML組)，持續(xù)8周治療結(jié)束后ALL/AML組門診血壓≥140/90mmHg的患者將阿利吉侖150mg調(diào)整為300mg，其余患者維持原來的治療，研究結(jié)束后測定所有患者的臨床血壓、24小時動態(tài)血壓、血液和尿液參數(shù)，結(jié)論：與h-dAML組單藥治療相比，ALL/AML組聯(lián)合治療在24小時平均血壓、日間血壓、夜間血壓方面均具有相似的降壓作用，ALL/AML組在降低尿蛋白方面更具有優(yōu)勢，但在降低清晨血壓和清晨高血壓方面效果不如h-dAML組。在一項對102例輕中度高血壓患者為期8周的臨床研究中[28]，常規(guī)干預(yù)基礎(chǔ)上對照組予雷米普利治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上加用阿利吉侖治療，8周療程結(jié)束后兩組SBP、DBP均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.001)，表明阿利吉侖聯(lián)合雷米普利可有效治療輕中度高血壓。一項對103名高血壓患者為期24周的臨床研究表明，阿利吉侖和纈沙坦聯(lián)合治療與三氯噻氫和纈沙坦聯(lián)合治療降壓效果相似[29]。一項長達54周的臨床研究表明，阿利吉侖、氨氯地平和氫氯噻氫三聯(lián)療法在中度至重度高血壓患者耐受性良好，并能顯著降低血壓，有效控制血壓[30]。一項涉及12942名高血壓患者的臨床薈萃分析表明[31]，在短期研究中阿利吉侖/纈沙坦或阿利吉侖/利尿劑聯(lián)合治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率較纈沙坦或利尿劑單一治療的不良反應(yīng)發(fā)生率高，但在長期研究中兩者不良反應(yīng)發(fā)生率相似；阿利吉侖聯(lián)合纈沙坦或氯沙坦，或噻嗪類利尿劑，對于可能需要聯(lián)合治療才能控制血壓的高血壓患者是安全的治療方法。

3.4 阿利吉侖的腎臟保護作用 在正常血壓的健康人群中，尿酸水平的升高與腎功能下降有關(guān)[32]。AVOID研究[33]是第一個評價阿利吉侖靶器官保護作用的隨機多中心雙盲臨床研究，該研究共納入599例高血壓伴2型糖尿病腎病的患者，研究結(jié)果顯示與安慰劑+氯沙坦治療組相比，阿利吉侖+氯沙坦治療組的尿蛋白與肌酐比(UACR)下降了20%(P<0.01)，而兩組的SBP與DBP下降無顯著差異，表明阿利吉侖的腎臟保護作用可能是獨立于降壓療效之外的。研究表明阿利吉侖可以改善腎臟的纖維化，其機制可能是通過上調(diào)E-cad的表達同時下調(diào)α-SMA、ColⅠ的表達[34]。阿利吉侖的腎臟保護作用在多項臨床研究中已得到證實，筆者猜測阿利吉侖降壓同時的腎臟保護作用可降低高血壓患者的血尿酸水平。

3.5 阿利吉侖的安全性與不良反應(yīng) 最新的臨床薈萃分析表明，阿利吉侖可以產(chǎn)生顯著的降血壓效果和可靠的安全性。然而，阿利吉侖在心血管和腎臟預(yù)后方面表現(xiàn)出與安慰劑、其他對照劑(ARBs、ACEIs和HCT)相當?shù)男Ч鸞35]。一項對超過12000名患者的匯總分析表明，阿利吉侖在150mg或300mg的劑量下對高血壓患者表現(xiàn)出極好的安全性[24]。據(jù)一項7000例高血壓患者的數(shù)據(jù)分析顯示，阿利吉侖每日75～600mg口服的安全性和耐受性，與安慰劑和ARB相等同，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相同。常見的不良反應(yīng)是腹瀉、腹痛、消化不良、胃食管反流、低血壓、頭痛、頭昏、疲勞、背痛、咳嗽、皮疹、尿酸增加、痛風、腎結(jié)石、高鉀血癥和劑量相關(guān)性血紅蛋白降低[36]。ALTITUDE試驗[5]和ASTRONAUT試驗[37]顯示，除了標準治療，阿利吉侖在心血管和腎臟結(jié)局、腦血管死亡率和心衰住院率方面顯示出與安慰劑相似的效果。在阿利吉侖組中，發(fā)生中風、高鉀血癥、低血壓和腎功能損害/腎功能衰竭等不良事件的風險更高，糖尿病患者的全因死亡率也顯著增加，非糖尿病患者則沒有。因此，接下來的ATMOSPHERE試驗[38]對超過7000名心衰患者的臨床研究進行了阿利吉侖和依那普利的比較，也被迫移除了這些合并糖尿病患者，以將可能的危害降到最低。以上三個試驗[5,37,38]表明，在心血管或腎臟事件高?；颊咧校敯⒗獊雠cACEIs或ARBs等RAAS阻滯劑同時使用時，可能存在腎損傷、低血壓及高鉀血癥的風險。在最新的ACC/AHA指南[39]中，阿利吉侖被列為有效的口服降壓藥之一，建議每天使用一次，每次150～300mg。在使用阿利吉侖后，慢性腎臟疾病(CKD)或服用K+補充劑或保留K+藥物的患者高鉀血癥的風險增加。該指南還指出，重度雙側(cè)腎動脈狹窄患者阿利吉侖可能導致急性腎功能衰竭。在最新的ESC/ESH指南[40]中再次強調(diào)，阿利吉侖在孕期不宜使用，不應(yīng)與ACEIs或ARBs聯(lián)合使用，尤其應(yīng)該注意阿利吉侖在心血管疾病和腎病患者中的禁忌證和警告。

4.總結(jié)

阿利吉侖的降壓作用及安全性已經(jīng)在多年的臨床研究中得到證實，但阿利吉侖對高血壓患者血尿酸的影響幾乎未見報道。阿利吉侖作為直接腎素抑制劑，從源頭抑制RAAS活性，且其具有腎臟保護作用，因此筆者猜測阿利吉侖可適當降低高血壓患者的血尿酸水平，但既往研究表明阿利吉侖的不良反應(yīng)之一就是尿酸增加。所以，阿利吉侖降壓的同時對高血壓患者血尿酸的影響值得研究，這將進一步指導高血壓伴高尿酸血癥患者的臨床用藥。