曹麗嬌 綜述 袁開(kāi)芬 審校 周 蘭 宋煥玉

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種因氣道、肺實(shí)質(zhì)和血管的慢性炎癥造成小氣道結(jié)構(gòu)改變而形成以持續(xù)不完全可逆性氣流受限為特征的慢性氣道阻塞性疾病,位居全球疾病死因排名第四位[1]。目前我國(guó)COPD情勢(shì)嚴(yán)峻,患病人數(shù)已達(dá)1億之多,20歲及以上成年人COPD的發(fā)病率為8.6%[2],為我國(guó)帶來(lái)重大的經(jīng)濟(jì)和健康負(fù)擔(dān)。炎癥的持續(xù)存在是COPD的主要特征[3]。COPD患者持續(xù)慢性缺氧可引起氧化應(yīng)激和蛋白酶系統(tǒng)的激活，進(jìn)一步放大全身炎癥，導(dǎo)致甲狀腺激素(TH)的合成和代謝障礙，最終使得TH水平異常[4]。TH參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量代謝與物質(zhì)代謝、蛋白質(zhì)的生物合成，在機(jī)體的代謝和氧耗中起重要作用[5]。甲狀腺功能障礙會(huì)增加慢阻肺的發(fā)作頻率，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。但目前對(duì)慢阻肺合并甲狀腺功能障礙的診治尚無(wú)明確建議，因此，慢阻肺合并甲狀腺功能障礙的研究值得深入探討。

1.流行病學(xué)

目前國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)COPD患者存在TH異常，甲亢[6，7]、亞臨床甲減、甲減及非甲狀腺疾病綜合征(NTIS)[8]均與COPD相關(guān)。Chaudhary等[9，10]的研究表明在COPD患者中甲減比甲亢更常見(jiàn)，其中20%的穩(wěn)定期患者和70%的急性加重期患者常見(jiàn)NTIS，低T3綜合征在NTIS中最常見(jiàn)，約占70%[8]；其次為T(mén)3合并T4改變,TSH改變少見(jiàn)[7]。西班牙馬德里市基于人群的大型研究表明在COPD患者的甲狀腺疾病患病率為14.21%，高于預(yù)期的慢性疾病標(biāo)準(zhǔn)化患病率11.06%；COPD穩(wěn)定期甲狀腺疾病的發(fā)病率大約為14%～20%，病情加重期發(fā)病率為70%；女性的甲狀腺功能障礙(24.6%)比男性(10.9%)更常見(jiàn)[11]。

2.慢阻肺患者甲狀腺功能障礙的機(jī)制

2.1 下丘腦-垂體-甲狀腺軸：慢阻肺患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇的合成和分泌增加，對(duì)此軸起反饋性抑制作用，TSH分泌減少，進(jìn)而降低TH的分泌，同時(shí)外周血T4向T3轉(zhuǎn)化減少，T3生成減少[8,12，13]。

2.2 缺氧：①慢阻肺慢性缺氧使T4的內(nèi)環(huán)脫碘酶被激活，而5’-脫碘酶活性下降，外周組織TT4向TT3轉(zhuǎn)化的速率減慢，導(dǎo)致TT3生成減少，TT4總量不變或輕度降低[14],T4轉(zhuǎn)化為反T3的途徑激活，反T3升高[15]；②缺氧使甲狀腺和相關(guān)蛋白聯(lián)結(jié)減少，從而降低了T3和T4含量，并發(fā)酸中毒時(shí)，TH受體與T3的結(jié)合能力提升，進(jìn)而使血漿T3含量降低[7]；③缺氧易引起消化道淤血及黏膜水腫[8]，一方面碘吸收減少，機(jī)體內(nèi)碘含量缺乏，使得T3含量降低，另一方面機(jī)體消化功能下降，蛋白質(zhì)合成減少，誘發(fā)TH合成受阻，血清TH水平下降[16]；④COPD持續(xù)發(fā)展可并發(fā)肺動(dòng)脈高壓、肺心病等，伴發(fā)心功能不全發(fā)生水腫時(shí)給予利尿劑治療后碘隨尿排出，加重機(jī)體缺碘，從而導(dǎo)致TT3、TT4減少，伴發(fā)腎功能損傷時(shí)腎血流量減少，碘在腎小管中重吸收減少，體內(nèi)碘進(jìn)一步減少[7]；⑤缺氧嚴(yán)重的患者，組織中T3利用增加，使血清中T3減少；⑥COPD患者右心負(fù)荷增加，與缺氧協(xié)同可使有效射血分?jǐn)?shù)降低，外周組織灌注減少，可妨礙TH的合成和釋放，缺氧越重影響越大，并可增加患者的死亡率[17]。

2.3 感染和氧化應(yīng)激 ①COPD合并感染時(shí)可誘發(fā)大量炎癥因子聚集，如TNF-α、IL-6、IL-1等，炎癥因子水平的增加可抑制TSH、T3和TPO的合成或分泌，并抑制T4轉(zhuǎn)化成為T(mén)3，使血清T3、T4水平降低[6]；②脫碘酶需要的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境因氧化應(yīng)激的增加被破壞，進(jìn)而促使NTIS發(fā)生[18]。

2.4 激素應(yīng)用的影響 慢阻肺急性加重常使用激素治療，糖皮質(zhì)激素可能使血清TSH、T4和T3在血管和組織中重新分布，并減少外周血T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3，從而降低循環(huán)中的TH水平[8]。

2.5 年齡 老年人甲狀腺腺體可有部分萎縮和纖維化，合成和釋放TH的能力下降。此外，甲狀腺及肝臟組織中5’-脫碘酶的活性隨年齡增長(zhǎng)而下降，而5-脫碘酶的活性則隨年齡增長(zhǎng)而上升，這兩個(gè)酶活性的相反變化可能會(huì)導(dǎo)致FT3、TT3水平隨年齡增長(zhǎng)而降低[19]。

2.6 脫碘酶水平 脫碘酶(DIOs)是參與TH合成的硒蛋白(酶)，Gaecka E[3,20]研究首次證明外周血DIO1、DIO2、DIO3與TH合成有關(guān)，其水平可影響免疫功能的調(diào)節(jié)和控制，協(xié)調(diào)炎癥反應(yīng)，最終可促進(jìn)COPD發(fā)生。

3.慢阻肺患者合并甲狀腺功能障礙的特征

3.1 慢阻肺與甲亢 El-Yazed等[21]研究發(fā)現(xiàn)COPD患者的TT3/TT4和fT3升高,游離T3的增加與PaO2呈負(fù)相關(guān)，與PaCO2呈正相關(guān)，而PaCO2與COPD的嚴(yán)重程度成正比，這說(shuō)明甲亢與慢阻肺嚴(yán)重程度相關(guān)。甲亢中過(guò)量的T3可引起蛋白質(zhì)分解代謝增加，造成肌肉質(zhì)量和力量下降，呼吸肌無(wú)力可引起肺順應(yīng)性降低，導(dǎo)致肺功能下降，肺功能(FEV1，F(xiàn)VC，VC，MEP和MIP)的下降程度隨甲亢的加重而加重，呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)隨周?chē)椭袠谢瘜W(xué)感受器敏感性的增加而增加，這可以解釋部分無(wú)壓迫甲亢患者的呼吸困難癥狀，而COPD患者中已經(jīng)存在的肌肉消瘦可能會(huì)因甲亢而加劇，且老年重度COPD患者TSH對(duì)TRH的反應(yīng)減弱又進(jìn)一步加重上述癥狀[22]。

3.2 慢阻肺與甲減 Terzano等[7,23]研究發(fā)現(xiàn)患有甲減的COPD患者的PaO2降低，PCO2水平升高，最大吸氣壓力(MIP)和MEP水平較低，這說(shuō)明甲減可影響COPD患者的通氣功能，COPD中高碳酸血癥合并低TH水平可以引起肺泡換氣不足、肺容積減少、上氣道梗阻、呼吸興奮性降低從而出現(xiàn)低氧和通氣功能下降、呼吸功能障礙及呼吸衰竭[7，8]。而繼發(fā)于呼吸肌功能障礙和呼吸機(jī)能減退的肺泡通氣不足可能會(huì)加劇COPD患者的低氧血癥和高碳酸血癥[22]。兩者相互影響，彼此相互加劇形成惡性循環(huán)。

3.3 慢阻肺與NITS NTIS是指因非甲狀腺的全身性疾病、精神性疾病、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、饑餓等引起TH水平異常，是由下丘腦-垂體-甲狀腺軸、甲狀腺素結(jié)合血漿蛋白、組織對(duì)甲狀腺激素的攝取和/或甲狀腺激素代謝異常所致,通常表現(xiàn)為T(mén)3下降和T4正?；蛳陆?，而TSH水平正常[8]。既往很多研究認(rèn)為NTIS是機(jī)體在嚴(yán)重疾病或應(yīng)激狀態(tài)下的一種自我保護(hù)形式，降低心、肝、腎、肌肉組織的氧消耗，節(jié)約機(jī)體內(nèi)能量的機(jī)制，對(duì)于病情的緩解有利[21,24]。但Yasar等[25]觀察了ICU住院COPD患者NTIS與脫機(jī)時(shí)間之間的關(guān)系表明NTIS會(huì)延長(zhǎng)接受有創(chuàng)通氣COPD患者的脫機(jī)時(shí)間，且近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)NTIS患者(尤其是伴低T4的)，可能是危重癥或應(yīng)激損傷的結(jié)果，并與不良預(yù)后密切相關(guān)[7]。故慢阻肺合并NITS之間的利弊關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

4.慢阻肺患者合并甲狀腺功能障礙的治療、預(yù)后

慢阻肺合并在甲狀腺毒性患者經(jīng)治療甲亢后肺功能可有效逆轉(zhuǎn)[22]，對(duì)COPD急性加重合并低T3綜合征的患者補(bǔ)充甲狀腺素，可有效改善COPD的預(yù)后[26]。對(duì)COPD合并NTIS的患者予以短期補(bǔ)充甲狀腺素療效優(yōu)于長(zhǎng)期補(bǔ)充[27]。甲狀腺功能可隨著AECOPD病情加重和呼吸衰竭加重呈進(jìn)行性下降[28]，而AECOPD患者治療后的TH水平比治療前提高，降低的TH水平可以有效恢復(fù)[29]。程洋等[4,30]發(fā)現(xiàn)TH與PaO2、PaCO2、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ評(píng)分顯著相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)AECOPD患者死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的TT3最佳預(yù)測(cè)值是0.85nmol/L。綜上所述，在慢阻肺合并甲狀腺功能障礙患者中存在TH異常代謝，監(jiān)測(cè)血清中TH水平的變化，有利于判斷病情的嚴(yán)重程度、指導(dǎo)疾病治療以及預(yù)后評(píng)估。

5.小結(jié)

研究分析慢阻肺患者甲狀腺功能特點(diǎn)，并在早期進(jìn)行干預(yù)和治療，減少COPD急性加重,緩解患者癥狀,降低死亡率勢(shì)在必行。慢阻肺患者可能存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能受損，但其發(fā)生機(jī)制的深入研究甚少[8]。目前關(guān)于COPD患者血清甲狀腺激素變化的臨床意義及系統(tǒng)治療方案相關(guān)研究較少。現(xiàn)有研究表明治療甲狀腺功能障礙，將甲狀腺維持在正常水平對(duì)于COPD的改善有益且可降低急性發(fā)作頻率，但目前針對(duì)此治療研究標(biāo)本量較少,且觀察時(shí)段短,甲狀腺激素能否作為治療的常規(guī)藥物，其長(zhǎng)遠(yuǎn)療效及副作用等方面的評(píng)價(jià)，有待進(jìn)一步的研究探討[31]。