楊安琪，李文竹，黃真

北京大學第一醫(yī)院康復醫(yī)學科，北京市100034

神經肌肉病是一組由于脊髓前角運動神經元、周圍神經、神經-肌肉接頭和骨骼肌受損所致的疾病，可有多種遺傳方式，其共同表現是緩慢進展的肌無力和肌萎縮，繼發(fā)性損害主要包括關節(jié)攣縮和畸形、姿勢不良、呼吸功能障礙、易疲勞等[1]。依據病變部位的不同，神經肌肉病可分為脊髓性肌萎縮癥、腓骨肌萎縮癥、先天性肌無力綜合征、肌營養(yǎng)不良和先天性肌病等多種類型。大部分神經肌肉病屬于罕見病。目前我國對罕見病的診斷、治療等方面的研究十分重視[2-4]。

神經肌肉病中相對常見的類型是Duchenne 型肌營養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)和脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy,SMA)。

DMD 是由抗肌萎縮蛋白基因的致病性變異所致的一種X連鎖隱性遺傳性肌病，在存活男嬰中的發(fā)病率約為1/5000[5]。DMD 主要表現為運動發(fā)育遲滯、四肢近端及軀干肌進行性無力，并逐漸出現關節(jié)攣縮和畸形。依據患者肢體無力的表現以及伴隨的其他系統(tǒng)器官損害情況、病情進展等，可分為癥狀前期、可獨立行走早期、可獨立行走晚期、不能獨立行走早期和不能獨立行走晚期5 個階段，多數患者最終會因呼吸或心力衰竭在30歲前死亡[6]。

SMA是由運動神經元存活基因1致病性變異所致的一種常染色體隱性遺傳病[7]，在存活新生兒中的發(fā)病率約為1/10000[8]。SMA 主要表現為肢體近端和軀干進行性、對稱性肌無力和肌萎縮，并逐漸出現骨骼、呼吸、消化等多系統(tǒng)異常表現，呼吸衰竭是最常見的死亡原因[9]。SMA 的臨床表現差異較大，依據患者起病年齡和所獲得的最大運動功能，由重到輕分為4型[10]。SMA1 型患者在生后6 個月內出現進行性四肢無力、喂養(yǎng)困難及呼吸困難，最大運動能力不能達到獨立坐立；SMA2 型患者多在生后6～18 個月出現以近端為主的四肢無力，并可逐漸出現呼吸功能不全、脊柱側彎、關節(jié)攣縮等，最大運動能力可達到獨立坐立，通常在兒童期喪失獨立坐立能力；SMA3 型患者多在18 個月后出現以近端為主的四肢無力、下肢重于上肢，最大運動能力可達到獨立行走，最終部分喪失獨立行走能力；SMA4 型患者早期運動發(fā)育正常，成年后逐漸出現肢體近端無力[11]。

神經肌肉病的一個重要特征是進行性殘疾，目前尚無根治方法，多以對癥支持治療為主，需要包括神經科、遺傳學科、康復醫(yī)學科、呼吸科、骨科、營養(yǎng)科等在內的多學科管理團隊，幫助患者最大程度參與日常生活和社會活動[12-13]。不同類型的神經肌肉病患者臨床表現會有所差異，預后管理也有所不同[14]。因此，為神經肌肉病患者制定個體化的治療和管理方案十分重要[15]，這就需要多學科管理團隊對患者的疾病類型、病情所處階段以及整體運動功能和日常生活活動能力有充分的了解。在功能評定方面，康復醫(yī)學科起著重要作用。根據《國際功能、殘疾和健康分類》(International Classification of Functioning,Disability and Health,ICF)，針對神經肌肉病的評定應包括身體結構和功能以及活動能力和參與能力的評定。

1 身體結構和功能

1.1 肌力

目前國際上普遍采用1916 年由Lovett提出的0～5 級徒手肌力測定法(Manual Muscle Testing,MMT)評定神經肌肉病患者的肌力。為了便于分析患者四肢肌力的整體下降情況，英國醫(yī)學研究理事會(Medical Research Council,MRC)在MMT 評定結果的基礎上提出“百分比肌力(%MRC)”，即將多個部位的肌力評定結果整合為一個單一分值，計算公式為：%MRC=被測肌群總級數×100/(被測肌群數×5)。

MMT 也有不足之處。Florence 等[16]發(fā)現，MMT 對測定肢體近端肌群的信度較高，對測定肢體遠端肌群的信度較低。而定量肌力測定法(Quantitative Muscle Testing,QMT)可測定出遠端單塊肌肉的微小肌力變化，可用來彌補MMT 的不足[17]。但是，對于力弱程度較重、不適于用QMT 評定的神經肌肉病患者，仍需要MMT作為肌力的評定方法[18]。

QMT 可通過手持式肌力測定儀(hand-held dynamometer,HHD)、電子握力器和捏力器等儀器進行肌力評定。史惟等[19]發(fā)現，HHD 在測定DMD 患兒的下肢肌力方面具有較好的檢測者間信度和重測信度。Bulut 等[20]采用握力計對DMD 患者測試，發(fā)現患兒握力與整體運動功能具有相關性。近年來，肌肉電阻抗圖(electrical impedance myography,EIM)也逐漸被用于評定神經肌肉病患者的肌力。Zaidman 等[21]研究顯示，EIM 測試可協助判斷DMD患者疾病的嚴重程度。

1.2 關節(jié)活動度

目前主要通過量角器測定各關節(jié)的主動和被動活動度。不同類型的神經肌肉病患者，關節(jié)攣縮出現的先后順序、分布和嚴重程度均有差異。20%尚能行走的DMD 患者存在5°左右的踝關節(jié)跖屈攣縮；超過70%的先天性肌營養(yǎng)不良患者存在踝關節(jié)跖屈攣縮，但較少出現膝或髖關節(jié)攣縮[22]；22%～50%的SMA2 型患者會出現大于20°的關節(jié)活動度受限，下肢關節(jié)的攣縮程度由重到輕依次為膝、髖、踝[23]。因此，對于不同類型的神經肌肉病患者，關節(jié)活動度測量的重點應有所區(qū)別。

1.3 姿勢

由于肌無力和關節(jié)攣縮分布情況的不同，每種類型的神經肌肉病患者都會呈現一定特征的姿勢體態(tài)，可通過臥位、坐位、站立、行走等不同的體位進行觀察和評估。臥位時，DMD 患者和部分SMA 患者易呈蛙式體位。坐位時，部分DMD 患者易呈脊柱后凸姿勢。坐位和站立位時，隨著疾病進展，多數DMD 和SMA 患者會出現不同程度的脊柱側彎[24]。站立位時，DMD 患者可能會出現腰腹部前凸、脊柱向側方偏移、頸部強直等情況。行走時，DMD 患者會呈現腰腹部前凸、鴨步、足尖走路、雙足內旋等異常姿勢[6]。

此外，臨床醫(yī)生還可通過一些量表和功能測試進行姿勢評定。如采用控制節(jié)段性評估量表(Segmental Assessment of Trunk Control,SATCo)來評定軀干控制能力。SATCo 是一項基于生物力學的軀干姿勢評估方法，測試內容包括靜態(tài)、主動和反應性姿勢控制等。Sá等[25]發(fā)現該量表具有很好的測試者間信度，是評估DMD 患者軀干控制能力的可靠方法。St?pień 等[26]發(fā)現，頸部旋轉測試、脊柱旋轉測試、髖關節(jié)伸展測試及骨盆傾斜測試可用于監(jiān)測兒童和青少年SMA 患者軀干姿勢的早期變化，并可協助評估藥物治療和康復治療的效果。

2 活動

活動能力主要反映患者在日常生活中完成任務的能力，是評估神經肌肉病患者生活質量的重要方面之一。功能計時測試和功能性評定量表等評估工具是對身體結構和功能評定的補充，可協助制定康復治療方案。

2.1 功能性計時測試

6 分鐘步行試驗(6-minute Walking Test,6MWT)是評價可步行神經肌肉病患者有氧運動能力的經典方法，具有良好的準確性、可重復性和可行性[27-28]。在兒童和青少年中，6MWT 與年齡、身高、體質量、下肢長度、體質量指數等因素相關。對神經肌肉病患兒進行測試時，可參考Geiger等[29]對3～18歲不同年齡段的健康兒童和青少年進行6MWT 所得的結果，進一步分析患兒目前的有氧運動能力情況。此外，還可通過由臥位站起、由坐位站起、跑/走10 m 以及上4 級臺階所需時間等功能計時測試來評定神經肌肉病患者的運動功能[30-35]。

目前，6MWT 多用于神經肌肉病的縱向自然病程觀察研究[36-37]，可協助判斷DMD、SMA 等疾病的進展程度。Arora等[38]發(fā)現，7 歲以前6MWT 距離呈上升趨勢，7 歲以后逐年下降。Lennie 等[39]也發(fā)現，DMD 患者在8.9 歲時6MWT 距離達到最大值411 m，而后逐步下降，并在18 歲時降至1 m 以下。Mazzone等[40]發(fā)現，6MWT距離在330 m以上的患者，2年內失去行走能力的風險顯著下降。Jacqueline 等[41]發(fā)現，6MWT 距離平均每年下降7.8 m，在＜6 歲、6～10 歲、11～19 歲及＞20 歲等不同的年齡組之間，6MWT 距離的變化程度有所差異。Pera等[42]則發(fā)現，6MWT 通過測試活動耐力有助于識別存在神經肌肉接頭功能障礙的SMA患者。

除縱向自然病程觀察研究外，6MWT還被廣泛用于神經肌肉病的多中心臨床藥物試驗。Komaki 等[43]將6MWT 測試結果作為評價前列腺素D 合成酶抑制劑治療DMD 的效果和安全性的指標。Darras 等[44]將6MWT 測試結果作為評價諾西那生改善SMA 患者運動功能的指標。6MWT 距離的顯著增加對于這些治療方法效果的評價具有重要臨床意義。

2.2 功能性評定量表

2.2.1北極星移動評價量表(North Star Ambulatory Assessment,NSAA)

NSAA發(fā)表于2006年，專門用于評定可步行神經肌肉病患者的運動功能，并且在臨床應用中具有良好的信度和效度[45]。NSAA使用的工具簡單，平均用時不超過10 min，共包含17個項目，包括抬頭、從地面坐起和站起、從椅子站起、保持站立、單足跨越、單腿站、足跟站、步行和跑跳等，還有2 項不納入評分的計時測試(從地面站起和10 m 跑)，滿分為34 分。由于NSAA 主要用于評價移動功能，所以不適用于上肢受累為主以及喪失步行能力的患者。

NSAA 廣泛應用于DMD 和SMA 等神經肌肉病的國際多中心臨床試驗[46-47]。Ricotti 等[48]發(fā)現，DMD 患者的NSAA 評定結果于7 歲出現拐點，在7 歲以后NSAA 評分平均每年下降4 分；而3～5 歲就開始接受糖皮質激素治療的患者，在7 歲以前NSAA 評 分 平均每年增加1.3 分。Mercuri 等[49]發(fā)現，NSAA 評分會隨著年齡增長逐步下降，未接受糖皮質激素治療的患者，NSAA 評分下降幅度更大。因此，NSAA 對疾病嚴重程度的判斷以及藥物治療效果的評估都具有重要參考價值。

2.2.2神經肌肉病運動功能評估量表(Motor Function Measure,MFM)

MFM 是由法國Carole Bérard 團隊編制的用于評估神經肌肉病患者運動功能的量表，包括MFM-32 和MFM-20 兩個版本。MFM-32 最初于2004 年發(fā)表使用，適用于6～60 歲的患者。MFM-20 將MFM-32 中難度較大的項目刪除，適用于2～7 歲的兒童[50]。MFM-32 和MFM-20 的評估項目分為三個分區(qū)：D1，站立和轉移；D2，軸向和近端運動功能；D3，遠端運動功能。項目的順序依據起始位置進行排列，要求評測過程按項目順序完成，并且不可跳項，完成所有評估通常需要30 min左右。評價結果包括分區(qū)評分和總評分，分別代表相應分區(qū)以及整體運動功能。MFM 已經在歐洲、美洲、亞洲等多個國家和地區(qū)進行了信度和效度的測試，結果令人滿意。Huang 等[51]發(fā)現，中文版MFM在神經肌肉病患者中具有良好的信度和效度。

MFM 的最大優(yōu)勢是評價全面，可在不受疾病嚴重程度的影響下，追蹤評價患者運動功能的改變[52]。Vuillerot等[53]發(fā)現，如果DMD 患者MFM 總評分小于70%、D1 分區(qū)評分小于40%，則可能在1 年后喪失獨立行走能力；與未接受激素治療的患者相比，接受激素治療患者的MFM 總評分和D2分區(qū)評分改變更小。Jansen 等[54]采用MFM 評定SMA2/3 型患者運動功能，發(fā)現D1 分區(qū)的慢速發(fā)育與D2 和D3 分區(qū)的快速退化相關。Bertini等[55]將MFM 作為評價藥物Olesoxime 治療SMA2/3 型患者效果的主要指標，結果發(fā)現，Olesoxime可能有助于維持SMA2/3型患者的運動功能。綜上所述，MFM 可應用于神經肌肉病患者的日常管理工作當中，并且可用來隨訪評估臨床治療的效果。

2.2.3Hammersmith 功能運動量表擴展版(Hammersmith Function Motor Scale Expanded,HFMSE)

HFMSE 是在Hammersmith 功能運動量表(Hammersmith Function Motor Scale,HFMS)[56]基礎上編制的。HFMS 最初于2003 年發(fā)表，共包含20 個項目，適用于評估年齡在2 歲半以上、不能行走的SMA患者。HFMSE則增加一份包含13個項目的附加模塊[57]，該附加模塊來源于粗大運動功能測試(Gross Motor Function Measure,GMFM)。HFMSE 具有良好的信度和效度[58]，且用時相對較短，適合用于評估易疲勞的SMA患者。

HFMSE可協助區(qū)分功能較好的SMA2型和3型患者的運動能力，目前也被廣泛應用于SMA 相關的縱向自然病程觀察研究和臨床藥物試驗[59]。Wadman 等[60]采用HFMSE 對180 例1～77.5 歲的SMA1～4 型患者進行自然病史研究，發(fā)現所有SMA患者HFMSE 評分平均每年下降0.5 分。Darras 等[44]將HFMSE評分作為評價諾西那生治療SMA2/3 型患者效果的指標之一，結果發(fā)現諾西那生可以改善SMA 患者的運動功能。因此，HFMSE 對于SMA 患者運動功能和藥物治療效果的評價具有重要臨床應用價值和參考意義。

2.2.4費城兒童醫(yī)院神經肌肉疾病嬰兒測試(Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders,CHOP INTEND)

CHOP INTEND 發(fā)表于2010 年，是用于評估SMA1 型患兒運動技能的量表[61]。該量表由Glanzman 團隊在“嬰兒運動表現測試”基礎上研發(fā)，共包含16 個項目，反映患兒的肢體力量和誘發(fā)下的反射性運動能力，滿分64 分[61]。因SMA 患者活動耐力較差，項目的先后順序依據體位變換程度最小的方式排列，并將最有可能造成患者哭鬧的項目放在最后，以減少測試所引起的體力消耗和不適。CHOP INTEND 對于評估SMA1 型患兒具有良好的信度，可以反映患兒隨時間出現的運動變化，目前應用于SMA相關的縱向自然病程研究和臨床藥物試驗[62]。

CHOP INTEND 的優(yōu)勢在于可以將SMA1 型患者有限的運動技能量化，且順序靈活，能夠更精確地評定患者的運動功能。Kolb等[63]采用CHOP INTEND 對26例SMA1型患兒進行自然病史研究，結果顯示，SMA1 型患兒的運動功能在疾病早期呈非線性下降趨勢。Finkel等[64]對54例SMA1型患兒進行36個月的前瞻性隊列研究，結果顯示SMA1 型患兒的CHOP INTEND 評分平均下降率為1.27 分/年。Olsson 等[65]將CHOP INTEND 作為評價諾西那生治療SMA1 型患者效果的指標，發(fā)現患者經治療后CHOP INTEND 得分顯著提高，提示諾西那生能夠改善SMA1 型患兒的運動能力。綜上所述，CHOP INTEND不僅可以協助確定SMA1型患兒的疾病臨床特征和病程，并且對于評價藥物療效具有重要臨床意義。

2.2.5其他相關功能性評定量表

Egen 分類(Egen Klassifikation,EK)量表是一個基于日常生活活動能力的量表，特別適用于不能獨立行走的神經肌肉病患者，共包含移動、轉移、咳嗽/講話能力和身體狀況等方面的10 類評估項目[66-68]。Fagoaga 等[69]發(fā)現，EK 量表具有良好的信度和效度，并且可用來評定坐于輪椅上患者的活動能力。

于1963 年發(fā)表的Vignos 功能分級適用于評估神經肌肉病患者的下肢功能狀態(tài)[70]。于1981 年發(fā)表的Brooke 功能測試量表包含肺功能、上肢功能分級、功能計時測試、下肢功能分級等，其中，Brooke上肢功能分級適用于評估不能行走患兒的上肢功能狀態(tài)[71]。Jung 等[72]回顧性研究發(fā)現，Brooke 上肢功能分級、Vignos 下肢功能分級可用于評價DMD 患者的肢體運動功能，但對于整體運動功能的評價仍存在一定的局限性，因此，需要同時應用其他量表來彌補不足之處。

3 小結

神經肌肉病是一類逐漸進展性疾病，目前尚無根治方法，多學科協作模式和對癥支持治療是神經肌肉病的主要管理方法。神經肌肉病的治療目標是最大程度幫助患者維持或提高日?；顒幽芰蜕鐣⑴c能力，提高生活質量。由于不同類型神經肌肉病患者的臨床表現有所差異，定期進行功能評定和制定個體化治療方案，對神經肌肉病的管理十分重要。神經肌肉病患者在疾病確診后，應每6 個月進行一次功能評定；如果病情進展迅速，應增加評定的頻率。目前，國內外對于神經肌肉病的功能評定方法尚未達成一致意見，每個測試方法和評估量表等均有其特定的適應疾病類型和年齡階段。因此，未來對不同功能評定方法的可行性和敏感性進行對比研究，對于協助臨床醫(yī)生判斷神經肌肉病患者的疾病進展程度和制定臨床管理方案具有重要意義。