黃清惠

(廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧530000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是目前臨床上常見的一種多發(fā)性、系統(tǒng)性的自身免疫性疾病,受累關(guān)節(jié)持續(xù)性疼痛,氣候改變時加重,易致關(guān)節(jié)發(fā)生不可逆性畸形。RA患者發(fā)病率逐步上升,常伴心、肺等臟器并發(fā)癥,對人們的身心健康造成嚴重影響,故治療該病不僅要控制臨床癥狀,亦要抑制骨破壞情況。目前RA的確切病因及發(fā)病機制尚不明,亦無特異性治療藥物[1]。西醫(yī)治療RA主要采用非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物,總體治愈率較低,不良反應(yīng)大,故中藥治療以其安全、不良反應(yīng)少及價格低廉等優(yōu)勢越來越受到臨床關(guān)注。

雷公藤為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根,生長于陰涼潮濕之地,性味辛、苦、寒,有大毒,具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒的功效,對炎癥細胞因子有抑制作用,對免疫細胞有免疫調(diào)節(jié)作用,有類似非甾體抗炎藥的作用[2],可改善患者臨床癥狀,緩解疾病的進程。管詠梅等[3]研究發(fā)現(xiàn),雷公藤外用給藥時可保持血藥濃度穩(wěn)定在治療有效濃度范圍內(nèi),既減輕不良反應(yīng),改善患者的順應(yīng)性,又有較好的臨床療效。雷公藤制劑治療RA效果較為理想,可起到與甲氨蝶呤相近的治療效果,且無藥物首過效應(yīng)[4]。

1 臨床復(fù)方配伍

近年來,中藥復(fù)方辨證治療RA取得顯著療效,包含雷公藤的復(fù)方與多種免疫抑制劑聯(lián)合使用,比單獨使用免疫抑制劑在控制RA發(fā)作期癥狀、緩解自身免疫炎癥損傷、延緩軟骨、骨質(zhì)侵蝕方面效果更為顯著。袁作武等[5]將80例寒熱錯雜證RA患者分為治療組和對照組,治療組給予散寒清熱通痹片(桂枝、白芍、知母、地龍、附子、雷公藤、防風(fēng)、忍冬藤、黃柏等)治療,對照組給予甲氨蝶呤(MTX)、來氟米特(LEF)、美洛昔康治療,結(jié)果顯示治療組在中醫(yī)癥狀、體征及實驗室指標改善方面均優(yōu)于對照組(P＜0.05)。董文哲等[6]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方雷公藤與單味雷公藤均可有效改善RA患者的免疫炎癥代謝指標,復(fù)方雷公藤在改善患者肝腎功能方面優(yōu)于單味雷公藤,復(fù)方雷公藤組Ig M、超敏C-反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)水平的改善情況優(yōu)于單味雷公藤組。胡勇等[7]研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方(包括湯劑、中成藥)在改善RA患者臨床癥狀、減少致殘率、提高患者生活質(zhì)量等方面效果顯著。

2 提取物效果研究

現(xiàn)階段研究認為,造成關(guān)節(jié)不可逆性畸形的主要原因有兩個方面,一是炎性細胞浸潤,侵蝕軟骨和骨,破壞關(guān)節(jié);二是成纖維細胞(FLS)來源于間充質(zhì)細胞,占正?；ぜ毎?0%,增殖類似于腫瘤細胞,極易覆蓋在關(guān)節(jié)軟骨和骨表面,導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙[8]。姜海平等[9]從雷公藤中提取的雷公藤多苷具有抗炎、抗腫瘤、免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)的作用,從中西醫(yī)角度論述雷公藤通過抑制白細胞介素(IL)-1、IL-17等多種炎癥因子及炎癥通路對RA患者起到治療效果,可以顯著改善患者生活質(zhì)量。但雷公藤提取物制劑是否也存在合適證型,還需要進一步探討。嚴培晶等[10]通過應(yīng)用化學(xué)空間、分子對接、生物網(wǎng)絡(luò)等計算方法,提示雷公藤分子與治療RA藥物分子具有相似的化學(xué)空間,其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)含有多種化合物,可作用于多個靶點,調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,抑制軟骨和骨的破壞,改善RA血瘀證,從分子水平直觀展示雷公藤具有良好的類藥性,為雷公藤的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)虛擬篩選提供依據(jù)。布文才[11]實驗研究得出雷公藤多苷片可有效改善CRP、血沉(ESR)、血小板壓積(PLT)、類風(fēng)濕因子(RF)等指標及RA患者病情評價(DAS)評分。孫玥等[12]發(fā)現(xiàn)新風(fēng)膠囊(黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣)能夠顯著降低RA患者IL-35、IL-6等的表達,增加IL-10的表達,升高患者ESR、CRP水平。呂麗萍[13]證實雷公藤的提取成分雷公藤內(nèi)酯酮對大鼠RA有明顯的抑制作用,其作用機制可能與抑制T淋巴細胞增殖活性、降低致炎因子和相關(guān)炎癥介質(zhì)水平密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),雷公藤內(nèi)酯醇能有效抑制IL-18、IL-18R的表達[14-15]。張前德等[16]實驗論證了雷公藤甲素能抑制血管新生有關(guān)細胞因子血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-9)的表達。

3 不良反應(yīng)應(yīng)對策略

根據(jù)李時珍《本草綱目》《湖南藥物志》等記載,雷公藤味苦辛、性寒,有大毒,祛風(fēng)濕、活血通絡(luò)力量較強[17]。尪痹中“毒”為重要病因,利用雷公藤治療尪痹主要是根據(jù)中醫(yī)“以毒攻毒”的原理,以雷公藤之偏性,糾正RA患者機體的偏性,且藥力峻猛,故能使絡(luò)通邪除,陰陽平衡,但不良反應(yīng)較為劇烈,可引起肝腎毒性、胃腸毒性、生殖毒性、血液及造血系統(tǒng)毒性、心臟毒性、皮膚黏膜毒性等。因而在獲取雷公藤有效功用的同時,減少不良反應(yīng)是擴大雷公藤臨床使用范圍的重要前提,目前在雷公藤減毒增效實驗方面的研究已取得較大進展。

余雅婷等[18]針對雷公藤甲素劑型減毒研究發(fā)現(xiàn),雷公藤甲素微乳凝膠和乳膏均具有緩釋藥的效果,前者顯著提高了雷公藤甲素經(jīng)皮滲透量及透過速率,且較后者強,可為雷公藤甲素經(jīng)皮給藥制劑選擇提供參考。姜海平等[9]認為,臨床上應(yīng)用雷公藤時,可以將其先煎30～60 min,也可以適當配伍,如與甘草或清熱解毒藥配伍,均可減輕其毒性。郭夢如等[19]指出,服用雷公藤導(dǎo)致的心、肝、腎毒性及皮膚黏膜毒性、生殖毒性在及時停藥并予對癥治療后可逐步改善,飯后服用或同時服用保護胃黏膜的藥物可明顯減輕不良反應(yīng),嚴重者需采取緊急病因處理,血液系統(tǒng)毒性的處理以預(yù)防為主,定期檢測患者血液指標變化,對于中毒者應(yīng)停藥,給予補血升白藥物、腎上腺皮質(zhì)激素、能量合劑等[20]。

此外,通過配伍化學(xué)藥物、抗病毒藥物、抗過敏藥物實現(xiàn)雷公藤減毒研究均取得一定療效,但減毒方式比較局限,且上述類型藥物本身也具有一定的藥物毒性。因此,應(yīng)研發(fā)無不良反應(yīng)或不良反應(yīng)小的藥物與雷公藤配伍,促進其合理開發(fā)和臨床安全應(yīng)用,使雷公藤能有效發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)機制[21],能更好地治療RA,減少致殘率。

4 小結(jié)

目前針對雷公藤所做的研究主要集中在其化學(xué)成分、雷公藤甲素抗RA的機制、雷公藤減毒增效實驗等方面,其臨床療效確切,通過改進處方、炮制配伍、改變劑型、他藥配伍等方法可在一定程度上實現(xiàn)減毒增效作用,但尚有不足之處。①其對心臟、胃、肝臟、骨髓及生殖系統(tǒng)的損害仍未得到很好的解決;②系統(tǒng)闡明雷公藤治療RA的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及分子作用機制報道較少,包含雷公藤的中藥治療與西醫(yī)聯(lián)合治療的研究結(jié)果缺乏可重復(fù)性,亟須開展更大樣本、更規(guī)范、更前沿的臨床研究及分子機制研究;③需邁向質(zhì)量可控、機制清楚的組分配伍,以便進一步研究探析作用機制[22]。

今后,應(yīng)緊密結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論,進行單味中藥及成分制劑靶向治療、中藥復(fù)方聯(lián)合治療、中西醫(yī)方法他藥配伍、配合外治療法[23]減輕不良反應(yīng)等,更規(guī)范、更準確地進行臨床用藥,能取得較好的療效。