潘英瀟 郭大偉 李新 劉恒毅 盧恕來

青島大學口腔醫(yī)學院 青島大學附屬青島市市立醫(yī)院口腔醫(yī)療中心，青島 266000

口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是一種常見的口腔黏膜慢性炎癥性疾病，成年人患病率為0.5%～2%[1]，女性多于男性，大多數(shù)患者出現(xiàn)疼痛、粗糙不適等臨床癥狀。OLP病損為小丘疹連成的線狀白色、灰白色花紋，可組成網(wǎng)狀、樹枝狀、環(huán)狀或半環(huán)狀等多種形狀，也可以表現(xiàn)為白色斑塊狀。病損區(qū)黏膜可為正常，或充血、糜爛、潰瘍、萎縮和水皰等[2]，任何口腔黏膜部位均可累及[3-4]。OLP的病因和發(fā)病機制尚不明確，遺傳因素是一個不可忽視的重要因素，越來越引起人們的關注。研究顯示OLP的發(fā)病可能與某些基因的遺傳多態(tài)性相關，目前研究較多的有腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、干擾素（interferon，IFN）、白細胞介素（interleukin，IL）、酶類、受體等基因家族，本文就其與OLP的相關性作一綜述。

1 TNF家族

1.1 TNF-α基因

TNF-α基因長約2.76 kb，位于第6號染色體p21區(qū)域，主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅲ類基因中人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-B和DR之間，包含4個外顯子和3個內(nèi)含子，與MHC基因和TNF-β基因緊密連鎖。在TNF-α基因啟動子區(qū)存在很多單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），研究大多集中于轉(zhuǎn)錄起始位點上游-308位點，由腺嘌呤核苷酸（adenine nucleotide，A）替代了鳥嘌呤核苷酸（guanine nucleotide，G）。一般認為，-308G/A多態(tài)性可能對轉(zhuǎn)錄過程產(chǎn)生某些影響，A等位基因可能與高水平的TNF-α、疾病的嚴重程度及預后有關，而G等位基因可能降低TNF-α的轉(zhuǎn)錄。

研究[5]表明，TNF-α在OLP發(fā)病機制中具有核心作用。A等位基因頻率的增加可能是造成糜爛型口腔扁平苔蘚（erosive oral lichen planus，eOLP）并加重OLP局部炎癥反應的危險因子[6-7]。

除此之外，TNF-α-308位點所在的高突變區(qū)同時存在多個對轉(zhuǎn)錄有潛在調(diào)節(jié)意義的位點，如激活蛋白（activator protein，AP）-1、AP-2、環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）反應元件等，其可能在OLP的發(fā)生中具有作用。

1.2 TNF-β基因

TNF-β基因位于HLA復合體中，處于6號染色體HLA-B和HLA-CI之間。TNF-β基因多態(tài)性的研究集中于其第1內(nèi)含子、轉(zhuǎn)錄起始點下游第252位點基因（即NcoⅠ位點）處（G）→（A）的堿基變化。Al-Mohaya等[6]研究發(fā)現(xiàn)，OLP組與健康組相比，TNF-β+252GA基因型頻率明顯升高，且在OLP患者中完全沒有AA基因型。這表明，TNF-β+252GA基因型可能與OLP易感性相關，為該病的遺傳基礎提供了新的支持。

2 IFN家族

IFN-γ基因位于人類第12號染色體上，由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成。以往研究認為，IFN-γ基因含有6個多態(tài)性位點，分別位于啟動子、內(nèi)含子1、內(nèi)含子3及3’端非編譯區(qū)。目前研究最多的是+874位點，通常認為其可通過改變轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點，直接影響IFN-γ的表達量。

Bai等[7-8]研究發(fā)現(xiàn)，eOLP組與健康組相比，IFN-γ+874AA純合子基因型頻率降低，TT雜合子基因型升高。OLP組、eOLP組與健康組相比，T等位基因頻率均顯著升高。以上表明，IFN-γ+874TT基因型及T等位基因頻率增加可能與OLP的發(fā)生及進展有關[9]。

3 IL家族

3.1 IL-4基因

IL-4基因存在于人類第5號染色體上，位于5q22和5q33之間的10 kb區(qū)域，含有4個外顯子和3個內(nèi)含子。Liblau等[10]首次通過單鏈核苷酸構象多態(tài)性分析（single strand conformation polymorphism，SSCP）和DNA測序的方法發(fā)現(xiàn)，IL-4基因啟動子區(qū)距轉(zhuǎn)錄起始密碼子ATG上游第590 bp位點是個多態(tài)性位點，存在著胞嘧啶核苷酸（cytosine nucleotide，C）-胸腺嘧啶核苷酸（thymine nucleotide，T）的轉(zhuǎn)換，且在白種人中IL-4-590位點的T等位基因增加與體外高水平的IL-4表達密切相關。近年來，IL-4基因啟動子區(qū)多態(tài)性廣泛引起了學者的研究興趣。Bai等[8]發(fā)現(xiàn)OLP組和健康組各基因型及等位基因頻率無明顯差異。但非糜爛型口腔扁平苔蘚（non-erosive oral lichen planus，neOLP）組與健康組相比，各基因型有顯著性差異，C等位基因頻率顯著升高。IL-4-590位點CC型患neOLP的風險是CT+TT型的2.513倍。

3.2 IL-8基因

IL-8基因位于染色體4q13-21，最常見的研究位點是位于基因轉(zhuǎn)錄位點啟動子區(qū)域的-251A/T（rs4073）和+781C/T（rs222376）[11]，其對蛋白質(zhì)合成產(chǎn)生強烈影響，且與OLP的嚴重程度有關[12]。Azab等[9]研究發(fā)現(xiàn)，OLP組與健康組相比，IL-8-251A等位基因頻率更高。然而，Dan等[13]卻有相反的結(jié)果：eOLP組與健康組相比，-251AA基因型和-251A等位基因頻率明顯降低。單倍型分析顯示，eOLP組與健康組相比，-251A/+781C單倍型頻率降低，-251T/+781C單倍型頻率升高。IL-8多態(tài)性可能與中國人群OLP的嚴重程度有關。

3.3 IL-10基因

IL-10基因位于染色體1q31-32上，為單拷貝基因，含5個外顯子和4個內(nèi)含子，均含178個氨基酸殘基、18個氨基酸信號膚序列，長約40 kb。其5’非翻譯區(qū)的啟動子序列到3’非翻譯區(qū)存在大量SNP位點，如啟動子區(qū)域第1 082位點由A替代了G，第819位點由T替代了C，第592位點由A替代了C。由此可產(chǎn)生3種主要的單倍型基因形式：GCC、ATA、ACC，這三者之間存在連鎖不平衡現(xiàn)象。近年來人們對IL-10 SNP位點進行了廣泛研究，發(fā)現(xiàn)其直接影響體內(nèi)IL-10的表達水平，從而與疾病的易感性、嚴重程度及疾病的發(fā)展進程密切相關。

Al-Mohaya等[6]研究發(fā)現(xiàn)，OLP組與健康組相比，IL-10-1082G/A、-819C/T和-592C/A等位基因和基因型頻率無顯著差異，而從1082G/A、-819C/T、-592C/A提取的單倍型ATA在OLP組中更多，表明其可能與OLP易感性有關。

然而，Shi等[14]做了一項IL-10基因多態(tài)性與OLP相關性的Meta分析，研究發(fā)現(xiàn)，沒有證據(jù)支持IL-10-819C/T、IL-10-1082G/A和OLP易感性之間的關聯(lián)。然而，IL-10-592C/A與OLP之間有明顯相關性。IL-10-592C/A中的A等位基因和AA基因型可能增加患OLP的風險。但未來可能需要更多設計良好、樣本量更大的研究來進一步闡明IL-10基因多態(tài)性與OLP的關系。

3.4 IL-12A基因

成熟的IL-12分子是二硫化物連接的異二聚體細胞因子，由一條相對分子質(zhì)量為35×103的輕鏈（IL-12a編碼）和一條相對分子質(zhì)量為40×103的重鏈（IL-12b編碼）組成，位于單獨的染色體（3p12-q13.2和5q31-33）上，每一條都有助于IL-12的功能[15]。IL-12A基因編碼功能性IL-12的重要組成部分。

Jiang等[16]探討了中國漢族人群OLP易感性與IL-12A基因SNP的關系，分別對IL-12A基因的rs2243115、rs2243123、rs583911、rs568408、rs2243143這5個SNP位點進行基因分型，計算和分析基因型和等位基因頻率。結(jié)果顯示，OLP組與健康組的rs568408基因型分布存在差異。此外，與健康組相比，eOLP組的rs568408基因型分布和A等位基因頻率顯著增加。IL-12A基因的rs568408變異可能影響疾病的敏感性，并與OLP的嚴重程度有關。

3.5 IL-17A基因

IL-17A基因位于染色體6p12.1上，包含3個外顯子和2個內(nèi)含子[17]，IL-17A rs2275913是研究最多的IL-17A SNP。

Gueiros等[18]研究了IL-17A rs2275913基因多態(tài)性與OLP易感性的關系，結(jié)果表明，OLP組與健康組相比較，A等位基因頻率增加。由此認為IL17A rs2275913基因多態(tài)性可能與OLP易感性相關。

3.6 IL-18基因

IL-18基因位于11號染色體的長臂上（11q22.2-q22.3），包含6個外顯子和5個內(nèi)含子。其中，轉(zhuǎn)錄起始區(qū)位于第2外顯子上，2個啟動子分別位于第2外顯子上游6.7 kb的區(qū)域和5’端非編碼區(qū)。這2個區(qū)域存在多個SNP位點，在啟動子區(qū)域轉(zhuǎn)錄起始位點上游的第607位點由A替代了C，第137位點由C替代了G，在5’端非編碼區(qū)的第1 248位點由G替代了A。-137G/C、-607C/A位點多態(tài)性可以影響IL-18的分泌。

Bai等[19]研究發(fā)現(xiàn)，IL-18-607各基因型及等位基因頻率在eOLP組、OLP組及健康組間均有顯著性差異，在OLP組以C等位基因多見，而在健康組中以A等位基因多見。eOLP組與健康組相比，IL-18-137G等位基因頻率升高，IL-18-1248各基因型及等位基因頻率在各組中兩兩比較均無顯著性差異。由于IL-18基因啟動子區(qū)-137、-607位點之間存在連鎖不平衡，且均與OLP的發(fā)生發(fā)展相關，針對這2個位點進行單倍型分析，共檢測出4種單體型GC、GA、CC、CA，并得出9種基因型組合方式，其中-137GG/-607CC、-137GG/-607CA、-137CC/-607CA基因型組合在OLP組中的頻率顯著增高，與健康組相比有統(tǒng)計學意義。運用PHASE軟件推算出4種單體型的分布頻率，除CC型外，其余3種單體型在OLP組和健康組中均有顯著性差異，提示IL-18基因-607、-137位點與OLP易感性及進程有一定的相關性，-607C等位基因可能為OLP的危險因子，而-137G等位基因的出現(xiàn)可能加重OLP的反應。

4 酶類家族

4.1 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3B（DNA methyltransferase 3B，DNMT3B）基因

Fonseca-Silva等[20]研究發(fā)現(xiàn)，DNMT3B的CT基因型與OLP的發(fā)生有關。在DNMT3B（C46359T）多態(tài)性CT基因型人群中觀察到DNMT3B 蛋白水平顯著增加。

4.2 維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）、細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）基因

維生素D有抗癌作用，這可能受到維生素D相關基因中SNP的影響。VDR基因（染色體位置12q12-14）編碼維生素D受體，作為配體誘導轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)維生素D效應。CYP 27b1（12q13.1-13.3）和CYP 24a1（20q13.2-13.3）基因編碼與維生素有關的關鍵酶。

到目前為止，至少有25個VDR基因多態(tài)性位點被發(fā)現(xiàn)，其中研究較多的為EcoRV、FokⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ這4個位點。Kujundzic等[21]研究了VDREcoRV（rs4516035）、FokⅠ（rs2228570）、ApaⅠ（rs7975232）、TaqⅠ（rs731236）、CYP27B1（rs4646536）、CYP24A1（rs2296241）基因多態(tài)性與OLP發(fā)生風險的關系。結(jié)果顯示，OLP組與健康組相比，VDR FokⅠ（rs2228570）和CYP24A1（rs2296241）的基因型和等位基因頻率有顯著差異，VDR FokⅠ（rs2228570）的雜合突變基因型與野生型相比，OLP患病風險增加。與野生型比較，CYP24A1（rs2296241）雜合子基因型的OLP風險顯著降低。VDR-ApaⅠ和TaqⅠ基因多態(tài)性呈連鎖不平衡。單倍型AT與OLP風險降低相關。VDR、CYP27B1基因中其余位點多態(tài)性均與OLP風險無關。

4.3 骨髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）基因

Wu等[22]為探討氧化應激和前列腺素代謝相關基因與OLP的關系，研究了475例中國人MPO和COX基因的4個SNP（MPO rs2243828、COX1 rs3842787和COX2 rs5273、rs5275）。2個SNP（COX2 rs5273和COX1 rs3842787）只有一個基因型，沒有多態(tài)性。雖然MPO的rs2243828基因型分布在OLP組和健康組之間沒有顯著差異，但在不同性別中，OLP組和健康組的基因型頻率具有顯著差異。在女性OLP病例對照研究中，rs2243828主要等位基因顯性模型中的AA+AG基因型和主要等位基因隱性模型中的AA基因型在OLP組中的出現(xiàn)頻率均高于健康組。然而，在男性組中，健康組頻率更高，尤其是在主要等位基因隱性模型中，基因型分布在OLP組和健康組之間表現(xiàn)出顯著差異。對于COX2 rs5275，情況是一樣的，在女性中，OLP組比健康組的主要等位基因顯性模型中的TT+CT基因型和主要等位基因隱性模型中的TT基因型頻率高，而在男性中則相反。中國不同性別組的MPO多態(tài)性和OLP風險之間存在顯著的相關性，提示MPO多態(tài)性可能是一種性別特異性的OLP風險因素，可能通過影響性激素敏感元件來調(diào)節(jié)炎癥基因表達網(wǎng)絡，揭示了氧化應激實際上參與了OLP的發(fā)病機制。

5 受體家族

5.1 Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）2、TLR3、TLR4

Stanimirovic等[23]研究了TLR2（rs3804099）、TLR3（rs3775291和rs5743312）、TLR4（rs4986790和rs4986791）與OLP風險的關系。結(jié)果顯示，TLR3 rs5743312基因多態(tài)性與OLP風險增加相關，且表現(xiàn)為連鎖不平衡，提示TLR3 rs5743312的TT基因型可能在OLP的病因?qū)W中起重要作用，而TLR2、TLR4、TLR3 rs3775291基因多態(tài)性與OLP風險無相關性。

5.2 腫瘤壞死因子受體2（tumor necrosis factor receptor 2，TNFR2）

Fujita等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與健康組相比，OLP組TNFR2+587G等位基因的表達有過度的趨勢（等位基因頻率，P=0.049），這表明，TNFR2+587基因多態(tài)性可能與OLP易感性有關。

5.3 白細胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）14、CD24

Stanimirovic等[23]研究了CD14（rs2569190）基因多態(tài)性與OLP風險的關系，但未發(fā)現(xiàn)其相關性。

Kaplan等[25]研究了CD24 DC170T（RS52812045）、TG1527del（RS388646）、A1626G（RS1058881）和A1056G（RS1058818）基因多態(tài)性與OLP的關系，結(jié)果顯示，與野生型變異個體相比，CD24 A1056G攜帶者患OLP的風險顯著降低，提示其可能對OLP發(fā)生和進展有抑制作用。CD24 A1626G純合子攜帶者發(fā)生OLP的風險顯著高于非純合子攜帶者，提示其可能在OLP易感性中發(fā)揮作用。CD24 DC170T、TG1527del多態(tài)性與OLP風險無顯著相關性。

6 其他

6.1 β-防御素-1（β-defensin-1，DEFB-1）基因

Polesello等[26]研究了OLP組和健康組的唾液人β-防御素-1（human β-defensin-1，hBD-1）濃度和DEFB-1多態(tài)性，分析了5’非翻譯區(qū)3個DEFB-1多態(tài)性[-52G＞A（rs1799946），44C＞G（rs1800972），-20G＞A（rs11362）]和3’非翻譯區(qū)2個DEFB-1多態(tài)性[c*5G＞A（rs1047031），c*87A＞G（rs1800971）]。結(jié)果顯示，OLP患者的hBD-1濃度明顯高于健康組，DEFB1基因多態(tài)性52G＞A和44C＞G與hBD-1唾液濃度相關。

6.2 高遷移率族蛋白1（high mobility group box 1 pro -tein，HMGB1）基因

HMGB1是一種保守的核蛋白，參與多種細胞功能，在核小體穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)錄控制和促炎反應中發(fā)揮重要作用。HMGB1基因位于人類染色體13q12上，由6個外顯子組成，編碼215個氨基酸多肽。

0.5 %～2%的OLP患者發(fā)展為口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）。世界衛(wèi)生組織將OLP歸類為“潛在惡性疾病”。Supic等[27]研究了OSCC和OLP患者與HMGB1（rs1045411）、（rs3742305）、（rs2249825）、（rs4540927）基因多態(tài)性的關系。結(jié)果顯示，OSCC和健康組之間以及OLP和健康組之間的HMGB1基因型分布沒有差異，表明單個HMGB1多態(tài)性可能在OSCC或OLP易感性中沒有作用。然而，單倍型效應可能比單一多態(tài)性對OSCC或OLP的易感性更為顯著。OSCC與SNP（rs1045411）、（rs3742305）、（rs2249825）組合的健康組之間的單倍型頻率差異表明，AGC和GCC單倍型可能與口腔癌風險增加有關，而AGC單倍型可能與OLP向OSCC的進展有關。

6.3 低氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1 alpha，HIF-1α）基因

de Carvalho Fraga等[28]研究發(fā)現(xiàn)，OLP患者HIF-1α C1772T和G1790A位點CC、TT、GA、AA基因型頻率較高，攜帶C和A、T和A單倍型的個體顯示出與OLP風險顯著相關。HIF-1α基因的C1772T和G1790A多態(tài)性在正常樣本和隨后的慢性病變中具有不同的等位基因失衡模式。這有助于闡明OLP中HIF-1α通路的形成，為OLP的預防和治療提供新的治療策略。

6.4 p53基因

人p53腫瘤抑制基因位于17p13號染色體上，編碼一個相對分子質(zhì)量為53×103的核磷蛋白，在細胞周期控制、DNA修復和凋亡等細胞過程中起著核心作用。p53基因突變是人類癌癥中最常見的基因突變，p53突變的女性患OLP的概率較高。

p53基因的幾種常見多態(tài)性已被描述。最常見的是外顯子4的72號密碼子多態(tài)性，多態(tài)性由精氨酸（arg；cgc）或脯氨酸（pro；ccc）的單個堿基對變化組成。

Ghabanchi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，OLP組與健康組的p53 72號密碼子基因型和等位基因頻率無顯著性差異，認為其與OLP的發(fā)生無關。

Yanatatsaneeji等[30]研究了泰國人群中p53抑癌基因72號密碼子多態(tài)性與OLP的關系。結(jié)果顯示，與健康組相比，OLP患者編碼胞嘧啶等位基因的脯氨酸C/C顯著增加。在neOLP患者中，同樣的情況也很明顯。此外，他們還發(fā)現(xiàn)OLP組p53脯氨酸等位基因純合子的出現(xiàn)明顯較高，這表明存在隱性遺傳模式。這些研究表明，脯氨酸/脯氨酸基因型與OLP有很強的相關性，p53參與的凋亡過程是OLP發(fā)病的一個因素。p53的72號密碼子賦予的OLP易感性需要純合子C來增加OLP的可能性，C等位基因是隱性遺傳中OLP的危險因素。

6.5 Ⅱ類反式作用因子（class Ⅱ transactivator，CⅡTA）基因

人類CⅡTA基因位于16號染色體（16p13.13），全長47.8 kb。Wu等[31]調(diào)查了CⅡTA基因15個SNP（rs11074938、rs6498126、rs6498131、rs8063850、rs7189406、rs6498124、rs8048002、rs8043545、rs12932187、rs11647384、rs4774、rs4781011、rs6498122、rs11074939和rs11074934）與OLP之間是否存在相關性。結(jié)果顯示，無論是在基因型頻率還是等位基因頻率上，CⅡTA外顯子11（+1614g/c，gly500ala）的SNP rs4774變異與健康人的OLP顯著相關。另一個內(nèi)含子SNP rs6498122僅在等位基因頻率上表現(xiàn)出顯著差異。以上研究表明rs4774和rs6498122這2個SNP與OLP相關。屈爽等[32]研究認為，在由CⅡTA基因的SNP位點rs6498124、rs11647384、rs4774組成的單體域中，單倍型GAC對OLP的患病具有潛在的抑制作用。頻數(shù)計數(shù)法顯示，rs4774位點本身的抑制作用及其與同一單體域內(nèi)另外2個位點之間的完全連鎖不平衡關系是單倍型GAC顯示出抑制OLP發(fā)生的主要依據(jù)。這提示，單倍型對疾病易感性的影響可能在于其中特定SNP位點的等位基因型，及該位點與其他相關位點間的連鎖不平衡關系。

綜上，基因多態(tài)性在OLP的發(fā)病中具有重要作用，其主要影響OLP的易感性。近年來，關于基因多態(tài)性與OLP的探究尚存在不足：1）OLP可能是受多基因共同影響的遺傳性疾病，而目前的研究多局限于單個基因和疾病關系的研究，缺乏多基因聯(lián)合作用機制的探討；2）研究對象比較局限，樣本來源單一；3）研究方法較單一，多為病例對照研究；4）研究層次較淺，多數(shù)研究傾向于基因多態(tài)性和OLP的相關性層面，未見其SNPs位點的功能研究。因此，在今后的研究中，應當考慮多基因間的聯(lián)合作用，實施多地區(qū)研究，并進行SNPs位點的功能探究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。