劉婧，梁宇霆

1.北京市海淀醫(yī)院放射科，北京 100080；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院放射科，北京 100006； *通訊作者 梁宇霆 liangyuting688@sina.com

分子影像學(xué)是在活體內(nèi)進行細胞和分子水平的生物過程的描述和測量[1]，目前其主要成像方式包括MRI、光學(xué)成像、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET）和單光子發(fā)射型計算機斷層成像（SPECT）。核醫(yī)學(xué)影像敏感性高，是目前最成熟的分子影像技術(shù)，其葡萄糖代謝和受體顯像已成功應(yīng)用于臨床檢查及治療。盡管已有較成熟的顯像設(shè)備將PET和MRI 相結(jié)合，以彌補核醫(yī)學(xué)本身圖像背景差的缺點，提高圖像質(zhì)量，便于觀察及診斷[2]，但其檢查費用昂貴，核素具有一定的放射性，不易廣泛使用及頻繁檢查同一對象。光學(xué)成像是將熒光材料與特異性靶向載體相結(jié)合，活體內(nèi)靶向標記靶向目標，進一步熒光激發(fā)成像，臨床可借助此特性在熒光影像下引導(dǎo)多種外科手術(shù)[3]，但其組織穿透力弱，難以用于深部組織顯像。MR分子成像以組織內(nèi)特異性受體或供體作為成像靶點，利用特異性分子探針在細胞和分子水平了解生物體內(nèi)生理及病理過程，定性、定量研究基因水平和代謝規(guī)律等細胞活動過程，為研究疾病的發(fā)生發(fā)展及臨床治療等提供了更加精準的生物學(xué)和影像學(xué)信息。本文擬對MR分子成像在腫瘤診斷中的研究進展進行綜述。

1 MR分子影像學(xué)內(nèi)容

MR分子影像學(xué)的內(nèi)容包括分子探針和分子成像，合成的分子探針可與選定的靶點特異性地結(jié)合并被核磁影像監(jiān)測，成像則是通過相應(yīng)的影像技術(shù)將觀察到的信息表現(xiàn)出來。

1.1 靶點 分子成像的靶點通常選取在某些特殊狀態(tài)下特異性表達或高表達的物質(zhì)，主要包括肽類、受體、特異性酶、抗原。腫瘤靶點可以是腫瘤細胞、腫瘤血管或間質(zhì)細胞。

1.2 分子探針的特點 分子探針即能和靶特異性結(jié)合的物質(zhì)（如配體或抗體等）與產(chǎn)生影像學(xué)信號的物質(zhì)（如同位素、熒光素或順磁性原子）通過特定的方法連接構(gòu)成，應(yīng)具備以下特點：①具有生物兼容性，能參與人體生理代謝過程；②以微量分子為標記物載體，不會對人體造成任何傷害；③能夠克服體內(nèi)的生物屏障，如血-腦屏障、血管壁、細胞膜等與目標靶分子結(jié)合；④能夠高靈敏度地與靶分子特異性結(jié)合。

1.3 MR分子成像內(nèi)容

1.3.1 細胞標記MR 成像 最常用于干細胞、祖細胞或巨噬細胞的研究，多使用超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide，SPIO）類對比劑，也可使用Gd3+類對比劑進行細胞標記和顯像。

1.3.2 腫瘤特異性成像 MR分子成像可促進癌癥非侵入性檢測、特征描述、圖像引導(dǎo)干預(yù)和精確藥物療效評估[4]。腫瘤標記的非侵入性敏感成像對于準確檢測癌癥和腫瘤侵襲特征至關(guān)重要[5-6]。

2 MR分子影像學(xué)在常見腫瘤中的應(yīng)用

2.1 肝癌 原發(fā)性肝癌是嚴重威脅人類健康的疾病，是全球第五大常見惡性腫瘤，第二大癌癥致死病因[7]。肝癌早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移、治療后易復(fù)發(fā)，故應(yīng)用分子影像學(xué)研究肝癌具有重要意義。臨床上常用的肝癌靶點有血管生長因子VEGF、甲胎蛋白及新型靶點CD 147等，已有研究利用腫瘤高表達的上述蛋白作為靶點進行靶向成像。

Liu 等[8]及Huang 等[9]以VEGF 為靶點，以血管內(nèi)皮生長因子抗體（anti-VEGF）、聚乳酸-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯（PLA-PEG-PCL）復(fù)合物為載體連接Gd，合成MR 釓靶向納米分子探針anti-VEGF-PLA-PEG-PCL-Gd，并在肝癌HepG2 細胞荷瘤鼠體內(nèi)進行對照性成像實驗研究，結(jié)果表明實驗組的腫瘤細胞在MR 掃描下信號明顯增強，并且信號增強顯著延遲達12 h 以上，而注射未連接anti-VEGF 對比劑的對照組信號增強幅度較實驗組小，并且在10 min 達到峰值后信號強度迅速下降至原來水平。因此，帶有anti-VEGF 的分子探針用于早期診斷肝癌具有潛在價值，而且在體顯像持續(xù)時間較長，為臨床診斷提供了可能。

丁軍[10]將造影劑 Gd-DTPA 與靶向納米材料MSPIO 對肝臟移植模型的檢出率進行對比，發(fā)現(xiàn)對于直徑＜5 mm 的病灶，MSPIO 檢出率明顯高于Gd-DTPA；而對于大肝癌的檢出率兩者差異不大。因此，當(dāng)肝癌細胞表面特異抗原與分子探針偶聯(lián)后，較傳統(tǒng)MRI 可以更早、更準確地檢測肝癌細胞，尤其提高了對小肝癌的檢出率。

2.2 乳腺癌 是所有癌癥中導(dǎo)致全世界女性死亡的主要病因之一[11]，發(fā)病呈年輕化趨勢[12]。乳腺癌患者雌激素受體（ER）和孕酮受體在乳腺癌細胞核內(nèi)具有相對較特異性的表達，可利用其分子探針特異性識別和區(qū)分具有高表達的受體，以實現(xiàn)臨床對乳腺癌的早期診斷、治療方案制訂及預(yù)后評估[13]，目前最常用的為ER 成像[14]。

然而，也有部分類型的乳腺腫瘤細胞不表達或低表達ER，這類細胞需要尋找新型的靶點和分子探針以實現(xiàn)對其顯像。Zheng 等[14]合成了一種以侵襲性腫瘤為目標的三氮化三氧化二氮金屬zd2-gd3n@c80，在種植MDA-MB-231 細胞的裸鼠體內(nèi)注射低劑量（1.7 μmol/kg，1T）即可產(chǎn)生顯著的對比效果，但在ER 陽性的MCF-7 腫瘤中卻無此作用。另外，該試劑在低風(fēng)險生長的腫瘤中也無此作用，證實分子探針具有高靈敏度，可為乳腺癌的精確治療提供精確的檢測和風(fēng)險分層。

2.3 結(jié)直腸癌 是消化道常見惡性腫瘤，發(fā)病率及病死率僅次于肝癌和肺癌[15]。除常見的上皮源性受體外，尿激酶型纖溶酶原激活物受體（urokinase plasminogen activator receptor，uPAR）是一種與腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移及血管生成相關(guān)的膜蛋白。病理研究顯示，結(jié)直腸癌腫瘤組織uPAR 表達陽性[16]。張舒等[17]將uPAR 作為分子靶點，以人類氨基末端片段（hATF）作為靶向材料標記SPIO 顆粒，利用該靶向探針在uPAR 中度表達的HT 29 荷瘤裸鼠體內(nèi)驗證該探針的影像效能。MRI 動物掃描顯示hATF-SPIO 探針能夠隨血流達到HT 29 移植瘤，且使HT 29 腫瘤在T2WI 上信號減低；腫瘤組織普魯士藍染色顯示hATF-SPIO 探針在HT 29 移植瘤內(nèi)存留，證實hATF-SPIO 能夠在體內(nèi)靶向顯像uPAR 中度表達的結(jié)腸腫瘤，為早期特異性檢出腫瘤提供了依據(jù)。

2.4 前列腺癌 是男性常見的惡性腫瘤之一。目前應(yīng)用于前列腺癌MR分子影像的靶點包括前列腺特異性膜抗原（PSMA）、前列腺干細胞抗原（PSCA）、纖維連接蛋白（FN）[18-20]。

Banerjee 等[21]合成了PSMA 靶向分子探針，分別向高表達PSMA 的細胞株P(guān)C3和低表達PSMA 的前列腺癌細胞LNCaP 中加入Gd3-PSMA 靶向分子探針，結(jié)果表明高表達PSMA 的細胞信號強度明顯高于PSMA 低表達者。在荷瘤小鼠在體成像實驗中，PSMA高表達組小鼠腫瘤細胞可以與該靶向分子探針特異性結(jié)合，在MR 掃描下腫瘤信號明顯高于其他組織，從而提高了MR 顯像的檢出率和準確率[18-21]。

2.5 腦膠質(zhì)瘤 是最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，由于影像表現(xiàn)缺乏特異性，不典型的腦膠質(zhì)瘤常與脫髓鞘病變、顱內(nèi)感染等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病混淆，用MRI 診斷容易誤診[22]。因此，尋找一種更加有效的靶向顯影方法至關(guān)重要。目前發(fā)現(xiàn)了越來越多的腦膠質(zhì)瘤標志物，其中以基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs和CTX）及神經(jīng)纖毛蛋白-1（NRP-1和tLyp1）最為常見。

Xu 等[23]利用CTX和超小型超順磁性氧化鐵粒子（ultrasmall superparama-gentic iron oxide，USPIO）合成分子探針NP-PEG-CTX，并將該分子探針應(yīng)用于膠質(zhì)瘤模型小鼠，對照組單純使用USPIO 對比劑，通過MR 成像測量T2值證實實驗組的增強效應(yīng)明顯優(yōu)于對照組，從而證實該分子探針能有效地提高膠質(zhì)瘤MR 成像效果。

2.6 卵巢癌 卵巢癌在女性婦科惡性腫瘤中死亡率最高，由于發(fā)病隱匿、進展迅速，大多數(shù)卵巢癌發(fā)現(xiàn)時已為晚期，早期診斷至關(guān)重要。

目前卵巢癌的診斷主要依靠血清標志物、B 超、CT和MRI，對于早期診斷均有其局限性。分子成像為卵巢癌的早期診斷、靶向治療提供了可能[24]。目前常用的靶向標志物包括葉酸受體、整合素家族αvβ3、血管內(nèi)皮生長因子、分化簇13（cluster of differentiation 13，CD13）等[24]。張紫欣等[25]以CD13 為靶點，合成含有其配體NGR 的Fe3O4-Cy5.5-NGR 探針顆粒，選取ES-2 人卵巢癌透明細胞株傳代培養(yǎng)，在7.0T MR下比較Fe3O4-Cy5.5-NGR和非靶向?qū)Ρ葎〧e3O4-Cy5.5 的磁敏感性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組T2值增強效果明顯高于對照組，從而證實對比劑在ES-2 細胞的體外靶向性能良好，可滿足體外成像需求，為MR分子成像早期診斷卵巢癌提供了實驗基礎(chǔ)。

3 存在的問題及展望

MR分子成像在腫瘤的早期診斷與治療中具有良好的發(fā)展前景，但也存在一定的缺點，如部分分子探針分子量小、半衰期短、具有很高的毒性等，限制了其在臨床上的應(yīng)用[26]。不同細胞存在相同的受體，也會使分子探針的靶向性減低。因此，目前針對MR 納米粒的研究尚處于動物實驗水平，未能投入臨床試劑研究中，表明從動物實驗到人體的臨床應(yīng)用和轉(zhuǎn)化仍存在巨大的挑戰(zhàn)。

盡管近年分子成像技術(shù)的快速發(fā)展證實靶向成像運用于腫瘤成像乃至腫瘤治療具有可行性，但如何獲得高特異度、高敏感度的探針，如何篩選合適的靶點，如何減少毒性，仍是提高腫瘤早期診斷乃至監(jiān)測其浸潤和轉(zhuǎn)移需要解決的難題。