張瑜，廖曉陽，郭茹，李志超

目前我國≥18歲人群糖尿病患病率為10.4%［1］，2型糖尿?。═2DM）占據(jù)了絕大部分［2］。T2DM是心腦血管不良事件獨立危險因素，全球約有32.2%的T2DM患者伴有心腦血管疾?。?］，約80%的T2DM患者死于心腦血管疾病［4］。傳統(tǒng)降糖藥物如磺脲類、胰島素等易引起低血糖以及體質量增加［5］，噻唑烷二酮類藥物可增加心力衰竭發(fā)生風險［6］，對T2DM患者心腦血管疾病結局將產(chǎn)生不利影響［7］。新型降糖藥物鈉葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑不僅能改善T2DM患者血糖，且可同時降低心腦血管不良事件發(fā)生風險［8］，現(xiàn)已獲得多個國家糖尿病指南推薦［2，9-10］。然而，目前SGLT2抑制劑研究數(shù)據(jù)多來源于腎功能良好和正?！补浪隳I小球濾過率（eGFR）≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕T2DM人群，而20%～40%T2DM患者同時伴有慢性腎臟?。–KD）［11-12］，關于SGLT2抑制劑對CKD患者的影響研究較少。CKD是指無論何種原因導致的eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1或腎臟損害指標異常，或兩者兼有，且持續(xù)3個月及以上的腎臟疾?。?3］。我國T2DM合并CKD患者人數(shù)眾多且患病率持續(xù)增加［14-16］，SGLT2抑制劑作用靶器官為腎臟，CKD是否會影響SGLT2抑制劑的降糖療效和對心腦血管的保護作用？本文以此做一綜述，以為臨床應用和未來研究提供參考。

1 SGLT2抑制劑研究及應用現(xiàn)狀

SGLT2是鈉葡萄糖協(xié)同轉運蛋白家族之一，表達于近端腎小管前段部分（1、2段），其以1∶1的化學計量法同時運輸鈉離子和葡萄糖分子，負責原尿中約90%葡萄糖的重吸收［17］。SGLT2抑制劑選擇性作用于SGLT2，通過抑制SGLT2對尿糖的重吸收，產(chǎn)生藥物性糖尿，促使葡萄糖從尿液中排出，從而降低血糖［17］，因此SGLT2抑制劑降糖機制不依賴于胰島素而依賴于腎臟［17-18］。第一種SGLT2抑制劑“phlorizin”在1835年提取于蘋果樹根，但是由于各種原因而未能應用于臨床［17］。經(jīng)過多年的研究，目前已經(jīng)在我國上市并用于臨床的SGLT2抑制劑有達格列凈（dapagliflozin）、卡格列凈（canagliflozin）和恩格列凈（empagliflozin）3種，本文主要分析上述3種SGLT2抑制劑的臨床應用。

現(xiàn)有證據(jù)表明在 eGFR ≥ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM人群中，SGLT2抑制劑單獨使用可顯著降低患者血糖水平［19-20］，甚至更優(yōu)于其他傳統(tǒng)降糖藥物［21］；當SGLT2抑制劑與磺脲類、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑等聯(lián)用時，則可進一步降低血糖水平、減少血糖波動，并且不增加低血糖發(fā)生風險［22-23］。而且多項研究均證實了SGLT2抑制劑可顯著降低體質量和血壓［24-26］，改善心腦血管疾病結局［27-30］。SGLT2抑制劑也報道了較多不良反應，如尿路感染、生殖器感染、便秘、尿頻、口渴、脫水等多于安慰劑或其他降糖藥物，而低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、截肢、骨折以及過敏反應等則少見，總體來說SGLT2抑制劑擁有良好的藥動學和耐受性［31-35］。目前SGLT2抑制劑已經(jīng)獲得臨床上廣泛認可，多個國家指南［2，9-10］也推薦SGLT2抑制劑用于T2DM的治療。然而目前關于SGLT2抑制劑對心腦血管獲益研究數(shù)據(jù)大多來源于eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM人群，我國上市的達格列凈、卡格列凈、恩格列凈相關的大型臨床研究納入的研究對象中 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1所占比例僅 7%～26%［27-29］，CREDENCE 研究［30］為 60%，這些研究納入CKD患者少，目前針對SGLT2抑制劑在CKD人群中的研究較少，對于CKD是否會影響SGLT2抑制劑降糖療效和心腦血管保護作用目前尚不確定。

本文創(chuàng)新性：

SGLT2抑制劑目前為心腦血管疾病保護崛起的時代，針對容易被忽視的且有更高心腦血管疾病發(fā)生風險的T2DM伴CKD人群進行研究，評估不同SGLT2抑制劑心腦血管保護差異，并得出相應結論以期臨床醫(yī)生針對不同患者選擇合適SGLT2抑制劑，以求最大化發(fā)揮SGLT2抑制劑作用。

今后研究方向：

目前針對性研究CKD人群中SGLT2抑制劑應用效果的隨機對照試驗相對缺乏，證據(jù)質量相對有限，且尚有諸多SGLT2抑制劑臨床應用難題未能解決，需要更多大樣本、高質量的研究提供循證證據(jù)支持。

2 SGLT2抑制劑對T2DM伴CKD患者心腦血管不良事件危險因素的影響

2.1 達格列凈 DERIVE研究［36］為隨機、雙盲、對照試驗，研究對象為伴3A期CKD的T2DM患者〔45 ml·min-1·（1.73 m2）-1≤ eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕，隨訪24周后發(fā)現(xiàn)，相比于安慰劑組，達格列凈組糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降低更多〔平均差（MD）=-0.34，95%CI（-0.53，-0.15）〕；空腹血糖（FPG）也有相似的結果〔MD=-0.9，95%CI（-1.5，-0.4）〕。研究人員與先前研究對比分析后發(fā)現(xiàn)，達格列凈在CKD患者中降糖效果弱于eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者。更重要的是，達格列凈在伴CKD的T2DM患者中仍然可顯著降低收縮壓〔MD=-3.1，95%CI（-6.3，0）〕，同時明顯減輕體質量〔MD=-1.25，95%CI（-1.90，-0.59）〕。達格列凈降糖效果隨eGFR下降而減弱，但是降血壓、減輕體質量作用與降糖效果相互分離，獨立于患者腎功能，而且達格列凈可降低尿蛋白肌酐比＞30 mg/g的患者的比值，進而改善腎臟病進展，對T2DM伴CKD患者心腦血管疾病預后意義重大。但是DERIVE研究時間偏短、樣本量偏少，尚不能說明達格列凈的遠期效果。而隨后的大型臨床試驗DECLARE-TIMI58研究［29］結果發(fā)現(xiàn)，達格列凈可持續(xù)降低患者HbA1c、體質量和血壓，雖然降糖作用在遠期有減弱趨勢，但是體質量和血壓仍長期保持顯著降低。DECLARE-TIMI58研究提示達格列凈可長期改善患者心腦血管疾病危險因素，但是該研究納入研究對象中T2DM伴CKD患者比例僅約為8%，代表性受限?？傮w說來，目前的研究證據(jù)明確提示達格列凈可同時改善T2DM伴CKD患者血糖、血壓和體質量等心腦血管不良事件危險因素。由于樣本量的限制今后可開展針對T2DM伴CKD患者的高質量、大樣本臨床試驗進一步證實，未來的DAPA-CKD研究（ClinicalTrials.gov注冊編號：NCT03036150）可能會有更優(yōu)的循證證據(jù)。

2.2 卡格列凈 有研究發(fā)現(xiàn)，在服用卡格列凈52周 后，30 ml·min-1·（1.73 m2）-1≤ eGFR＜50 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 T2DM 患 者 HbA1c、FPG、體質量和血壓均有顯著改善，但是患者空腹高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）水平均較基線水平有所升高［37］。在大型臨床試驗CANVAS PROGRAM系列研究［28］中發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可升高T2DM伴CKD患者HDL-C和LDL-C水平，相比于安慰劑組HDL-C和LDL-C平均水平分別增加0.05 mmol/L和0.12 mmol/L，但LDL-C/HDL-C比值兩組卻無差異。由于該研究納入eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1T2DM患者比例僅約20%，因此證據(jù)質量受限，代表性不足。隨后對該研究進行了二次分析，結果進一步說明卡格列凈在T2DM伴CKD患者中對心腦血管不良事件危險因素具有改善作用，在對eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1患者隨訪 188.2 周后發(fā)現(xiàn)，使用卡格列凈患者HbA1c水平、血壓和體質量均低于對照組〔MD=-0.42、-3.46 、-1.32 〕［38］。目前累積的證據(jù)表明，卡格列凈可降低T2DM伴CKD患者血糖、體質量和血壓，發(fā)揮心腦血管不良事件危險因素改善作用。但是卡格列凈可能會同時增加患者血脂水平，這對伴有嚴重脂代謝紊亂的T2DM患者將是較大的限制。

2.3 恩格列凈 EMPA-REG OUTCOME研究［27］發(fā)現(xiàn)，T2DM患者服用恩格列凈12周后，HbA1c下降曲線與安慰劑組快速分離，恩格列凈對體質量、腰圍、收縮壓和舒張壓等心腦血管不良事件危險因素均有長期改善作用。需要注意的是，在該研究中eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 T2DM 患 者 比 例 僅 約 為25.9%，樣本代表性不足。因此，該研究團隊對EMPAREG OUTCOME研究進行了二次分析，發(fā)現(xiàn)口服恩格列凈12周后，在eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1和45～60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者中，恩格列凈組較安慰劑組HbA1c水平降低明顯，分別比安慰劑組降低0.21%和0.43%，但是遠期降糖作用卻逐漸減弱；同時恩格列凈組較安慰劑組患者體質量減輕明顯，分別比安慰劑組降低1.18 kg和1.26 kg，并且恩格列凈對eGFR≥45 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者遠期體質量改善作用明顯。在 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者隨訪12周時，使用恩格列凈患者的收縮壓分別降低4.82 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa；恩格列凈10 mg組）和4.47 mm Hg（恩格列凈25 mg組），并且這種改善血壓的作用持續(xù)整個試驗周期。恩格列凈同時會增加LDL-C和HDL-C水平，eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者在隨訪28周時，使用恩格列凈患者LDL-C水平較基線增加3.18 mg/dl（恩格列凈10 mg組）和2.38 mg/dl（恩格列凈25 mg組），HDL-C水平較基線增加了0.87 mg/dl（恩格列凈10 mg組）和0.83 mg/dl（恩格列凈25 mg組）。然而這種療效并未長期維持，在隨訪164周時發(fā)現(xiàn)，LDL-C水平上升不明顯，而HDL-C水平卻顯著上升，說明恩格列凈對T2DM伴CKD患者血脂的影響遠期作用有所減弱，HDL-C水平的增 加更有益于對心腦血管不良事件的預防［39］。恩格列凈在T2DM伴CKD患者中降糖作用減弱，并且遠期降糖效果逐漸衰減，但是仍有明顯獲益，而減輕體質量效果與降糖效果出現(xiàn)相互分離現(xiàn)象，遠期體質量獲益似乎更為顯著，同時降壓效果也可長期維持，這對于T2DM患者發(fā)生心腦血管不良事件的預防有積極意義。

除了前述3種SGLT2抑制劑，其他SGLT2抑制劑也報道了對T2DM伴CKD患者發(fā)生心腦血管不良事件危險因素的改善作用［40］。一項研究發(fā)現(xiàn)伊格列凈（ipragliflozin）可降低T2DM伴CKD患者TG和腦利鈉肽（BNP）水平［41］。目前關于SGLT2抑制劑對血脂影響的研究結果不一致，一項Meta分析納入了15個隨機對照試驗，包括了7 578例T2DM患者，結果發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑相比于安慰劑或其他口服降糖藥可引起空腹血漿總膽固醇（TC）、LDL-C、HDL-C水平升高以及TG水平的降低［42］。這是第一個關于SGLT2抑制劑與異常血脂癥的Meta分析，SGLT2抑制劑升高血脂水平并不利于心腦血管不良事件的預防，但其卻并未逆轉SGLT2抑制劑的心腦血管保護作用。其可能的原因是SGLT2抑制劑引起的血脂改變并不能導致血脂異常，因此在SGLT2抑制劑與安慰劑組之間血脂異常的發(fā)病率并無顯著差異。該研究人員認為SGLT2抑制劑對血脂水平的影響可能并不足以導致心腦血管不良事件發(fā)生率增加；而且HDL-C水平的增加有助于心腦血管不良事件發(fā)生風險的降低，或許可部分抵消LDL-C的作用。此項Meta分析所納入的研究對象并非完全T2DM伴CKD患者，且所使用的SGLT2抑制劑僅為達格列凈和卡格列凈，因此SGLT2抑制劑對T2DM伴CKD患者的血脂影響還需更多的針對CKD患者的高質量循證證據(jù)加以證實。

SGLT2抑制劑的降糖效果與eGFR呈正比，因此隨著患者腎功能降低，SGLT2抑制劑降糖效果也隨之下降［43］，但是SGLT2抑制劑在T2DM伴CKD的患者中仍可有效降低血糖、血壓和體質量，可能降低BNP水平，并且SGLT2抑制劑可同時改善腎病進展［44］，SGLT2抑制劑對T2DM伴CKD患者的心腦血管不良事件危險因素和生存質量的改善意義重大。

3 SGLT2抑制劑對T2DM伴CKD患者心腦血管疾病結局的影響

3.1 達格列凈 DECLARE-TIMI58研究［29］亞組分析結果表明，在隨訪4.2年后，達格列凈明顯降低了eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1T2DM 患者的心血管性死亡率和心力衰竭住院發(fā)生率的復核結果。然而單獨心血管性死亡率在達格列凈組和對照組之間無顯著差異〔風險比（HR）=0.90，95%CI（0.57，1.44）〕，但是單獨心力衰竭住院率在eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者中下降顯著，甚至優(yōu)于eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者。達格列凈對心血管性死亡和主要心腦血管不良事件發(fā)生風險的改善作用相對較弱，而對心力衰竭住院風險的改善作用顯著，因此其對于合并心力衰竭的T2DM伴CKD患者是較好的選擇。由于該研究納入人群中CKD患者比例較低，結論的推廣有一定局限性，需開展針對CKD人群的大樣本、高質量隨機對照試驗進一步證實。

3.2 卡格列凈 CANVAS PROGRAM系列研究［28］亞組分析結果顯示，研究對象服用卡格列凈188.2周后，eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1T2DM 患 者 主要結局指標（心血管性死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中的復合結果）發(fā)生率明顯降低〔HR=0.70，95%CI（0.55，0.90）〕，而且結果更優(yōu)于eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 T2DM 患 者。 同 時 在CANVAS PROGRAM系列研究二次分析結果中發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可顯著降低 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1T2DM患者心腦血管不良事件發(fā)生率〔HR=0.70，95%CI（0.55，0.90）〕；同時可極大降低心力衰竭住院 發(fā) 生 率〔HR=0.57，95%CI（0.38，0.86）〕［38］。雖然本研究中心血管性死亡率在卡格列凈組和安慰劑組中無顯著差異，但非致命或致命性心肌梗死發(fā)生率以及非致命或致命性卒中發(fā)生率均顯著下降。該研究中CKD患者比例較低，有較大的局限性，但研究結果明確提示卡格列凈可改善T2DM伴CKD患者主要心腦血管不良事件，尤其是對心力衰竭住院風險的改善尤為顯著，而這一點在CREDENCE研究［30］中得到了有力的證明。CREDENCE研究［30］共納入了4 401例30 ml·min-1·（1.73 m2）-1≤ eGFR＜90 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者，中位隨訪時間為2.62年。研究結果顯示，卡格列凈顯著降低了患者心血管性死亡率〔HR=0.78，95%CI（0.61，1.00）〕和心力衰竭住院發(fā)生 率〔HR=0.61，95%CI（0.47，0.80），P＜0.001〕。在心血管性死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛和心力衰竭住院發(fā)生率的復合結果中，卡格列凈組患者顯著優(yōu)于安慰劑組〔HR=0.74，95%CI（0.63，0.86）〕。CREDENCE研究結果進一步證明了卡格列凈對T2DM伴CKD患者的心腦血管保護作用，而且該研究患者eGFR平均水平約為56 ml·min-1·（1.73 m2）-1，具有較好的代表性。說明卡格列凈對心腦血管保護作用顯著，尤其適合于具有心血管疾病和卒中發(fā)生風險的T2DM伴CKD患者。

3.3 恩格列凈 EMPA-REG OUTCOME研究［27］是一項前瞻隨機對照臨床試驗，共納入T2DM患者7 028例，隨訪3.1年后亞組分析結果顯示，恩格列凈組中eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1T2DM 患者心血管性死亡、非致命性心肌梗死（無癥狀性心肌梗死除外）、非致命性卒中的復合結果獲益優(yōu)于安慰劑組；同時恩格列凈組患者心血管性死亡發(fā)生率低于安慰劑組。EMPAREG OUTCOME研究結果明確提示恩格列凈可顯著降低T2DM伴CKD患者心腦血管不良事件發(fā)生風險，并且其對心腦血管保護作用的遠期效果仍顯著。但是該研究并未評估恩格列凈對患者心力衰竭住院風險的影響。在對該研究二次分析中發(fā)現(xiàn)，隨訪3.1年后，恩格列凈極大降低了 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1T2DM 患者的心力衰竭住院發(fā)生率〔HR=0.59，95%CI（0.39，0.88）〕，但是致命性或非致命性心肌梗死以及致命性或非致命性卒中獲益均不顯著［39］。以上結果說明，恩格列凈對患者心力衰竭的保護作用明顯優(yōu)于心肌梗死或卒中，可顯著降低T2DM伴CKD患者心血管性死亡發(fā)生風險，恩格列凈更適合具有心力衰竭或心力衰竭高危風險的T2DM伴CKD患者。

4 挑戰(zhàn)

雖然上述臨床試驗證明SGLT2抑制劑在T2DM伴CKD患者中均表現(xiàn)出良好的降糖作用和心腦血管保護作用，但在目前臨床應用中仍面臨著許多挑戰(zhàn)。如：（1）不同SGLT2抑制劑對心腦血管保護作用并不一致，如何針對不同患者、不同適應證選擇合適的SGLT2抑制劑？（2）SGLT2抑制劑對心血管性死亡、心肌梗死以及卒中的改善作用并不理想，是否存在更優(yōu)SGLT2抑制劑可供臨床使用？（3）SGLT2抑制劑可升高患者血脂水平，對于脂代謝紊亂的患者是否仍適用？（4）是否會增加血脂異?；颊咝哪X血管不良事件發(fā)生風險？（5）SGLT2抑制劑同樣有不良反應，尤其是對伴有截肢高風險、泌尿生殖道感染高風險人群如何平衡獲益與不良反應發(fā)生風險？（6）是否可通過減小劑量帶來更優(yōu)化的風險獲益平衡？以上挑戰(zhàn)均是SGLT2抑制劑在臨床使用中面臨的問題，如何解決需要進一步研究。

5 總結和展望

SGLT2抑制劑可顯著降低T2DM伴CKD患者血糖、血壓和體質量，改善患者心腦血管結局。不同SGLT2抑制劑的心腦血管保護效果有所差異，對心力衰竭的改善比對其他心腦血管不良事件的改善更為顯著?？傮w來說，SGLT2抑制劑可有效改善T2DM伴CKD患者心腦血管疾病結局，對患者的遠期預后和生存質量將有極大的助益，是T2DM治療史上的里程碑。

對于為何SGLT2抑制劑減輕體質量與降糖效果呈現(xiàn)分離現(xiàn)象，以及在T2DM伴CKD患者對部分心腦血管不良事件的預防作用強于eGFR≥60 ml·min-1·（1.73m2）-1的T2DM患者等問題仍然亟待解決。目前關于SGLT2抑制劑對T2DM伴CKD的研究較少，證據(jù)并不充分，期待更多針對CKD人群的高質量的臨床試驗開展。目前正在進行的SCORED研究（ClinicalTrials.gov注冊編號：NCT03315143），以及DAPA-CKD研究（ClinicalTrials.gov注 冊 編 號：NCT03036150） 和EMPA-KIDNEY研 究（ClinicalTrials.gov注 冊 編 號：NCT03594110）的試驗結果令人期待。

作者貢獻：張瑜進行構思與設計，文章的可行性分析，文獻和資料收集、整理，撰寫論文；李志超、郭茹進行論文及英文的修訂；廖曉陽負責文章質量的控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。