近日，美國(guó)伊利諾伊大學(xué)香檳分校的研究人員發(fā)明了一種新催化劑，可使甲基取代氫原子，在藥物分子上輕松完成精妙的甲基化反應(yīng)，從而提高藥物的效力。這一進(jìn)展或可為從癌癥到傳染病等各種疾病的治療提供新方法。

多年來(lái)，藥物研發(fā)化學(xué)家一直在努力簡(jiǎn)化一個(gè)能將藥物效力提高2 000倍的過(guò)程——神奇的甲基化。這種反應(yīng)會(huì)清除單個(gè)氫原子，并以甲基替代，從而重塑藥物分子，使其更容易與生物靶點(diǎn)相互作用。但是，這一方法說(shuō)起來(lái)容易做起來(lái)難，很少有研究人員愿意去嘗試。

研究人員解釋說(shuō)，大多數(shù)藥物分子都含有1個(gè)碳骨架，通常呈棒狀或環(huán)狀，每個(gè)碳上都掛著多個(gè)氫原子?；瘜W(xué)家構(gòu)建藥物分子時(shí)要切除特定的碳原子或氫原子，并用氧原子或氮原子取代它，若要添加1個(gè)甲基，必須從構(gòu)建1個(gè)新骨架開始。基于此，研究人員試圖找到一種方法在藥物制造過(guò)程的最后添加1個(gè)甲基。這種方法要在剪斷1個(gè)C—H鍵的同時(shí)，不破壞分子中其他的C—H鍵。而C—H鍵是有機(jī)分子中最強(qiáng)的鍵之一，這使得僅針對(duì)一個(gè)鍵動(dòng)“手術(shù)”而不影響其他鍵變得更加困難。

在自然環(huán)境中，構(gòu)建和重塑分子的方式是通過(guò)復(fù)雜的酶來(lái)完成，它們可以抓住碳?xì)浠衔镏Ъ?，這樣只有1個(gè)C—H鍵接觸到酶的催化位點(diǎn)。然而，每種酶通常只對(duì)1種特定的分子起作用。

研究人員希望能夠找到一種類似的催化劑，在具有選擇性的同時(shí)也具有普遍性。為此，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種中心含有1個(gè)鐵原子的雪花狀化合物，并嘗試在藥物分子中的理想點(diǎn)上添入氧原子。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這種催化劑可以像酶一樣有選擇性地工作，但并不能在多分子結(jié)構(gòu)上起作用，或者在靠近藥物分子中最為常見(jiàn)的氮原子時(shí)起作用。隨后，他們又設(shè)計(jì)了1種允許鐵催化劑和其變體向類藥物分子中添加氧原子的新條件，并制造了1種類似的錳基催化劑，在含有氮和其他常見(jiàn)添加劑的類藥物分子上進(jìn)行氧氫交換。

在上述研究基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)終于研發(fā)出可完成“神奇甲基化”反應(yīng)的催化劑，在用氧原子取代氫原子之后，從三甲基鋁的試劑中竊取1個(gè)甲基并將其插入氧原子的位置。他們已經(jīng)對(duì)41種不同的碳?xì)浠衔镞M(jìn)行了這種分子手術(shù)，其中包括16種常見(jiàn)的類藥物支架。

這種試劑將使在藥物分子中插入“神奇甲基”變得簡(jiǎn)單、廉價(jià)，如果加入甲基確實(shí)增加了藥物效力，醫(yī)生可能會(huì)給病人的藥物減小劑量，這樣可以提高用藥安全性，減少副作用。