張良兵，操禮瓊，余堯紅，何瑋

神 經(jīng) 元 核 內(nèi) 包 涵 體 ?。╪euronal intranuclear inclusion disease，NIID）是一種慢性進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其主要病理特征為神經(jīng)元、內(nèi)臟器官細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性透明包涵體［1］。NIID 的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，主要包括錐體和錐體外系癥狀、小腦共濟(jì)失調(diào)、癡呆、癲癇發(fā)作、周?chē)窠?jīng)病及自主神經(jīng)功能障礙等。散發(fā)性和遺傳性NIID 患者均見(jiàn)諸報(bào)道［2］，而自研究證實(shí)皮膚活檢對(duì)NIID 的診斷價(jià)值后，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的NIID 尤其是成人型 NIID 患者數(shù)量逐漸增多［3］，但目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道較少見(jiàn)。本文報(bào)道了3 例NIID 患者并進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高臨床對(duì)NIID 的認(rèn)識(shí)和關(guān)注度，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例簡(jiǎn)介

患者1，女，55 歲，因“雙手抖動(dòng)十年、頭痛及左側(cè)肢體麻木1 周”而于2018-07-18 入住安慶市第一人民醫(yī)院?；颊?0 年前出現(xiàn)雙手抖動(dòng)并主要在緊張、擰輕物體時(shí)發(fā)生，后逐漸出現(xiàn)書(shū)寫(xiě)（如波浪線(xiàn)）笨拙、發(fā)抖；患者1 周前出現(xiàn)頭痛，疼痛位于后枕部，為持續(xù)性跳痛，并出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木、舌體偶爾麻木，但行走不受影響、冷熱水感知基本正常?；颊咦詼y(cè)血壓為165 /98 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），無(wú)畏寒、發(fā)熱、抽搐、意識(shí)障礙，飲食、大小便正常，擬診為“頭痛”。患者約于10 年前發(fā)現(xiàn)高血壓，血壓波動(dòng)于120～160/75～100 mm Hg 但未服用降壓藥物，否認(rèn)特殊化學(xué)物質(zhì)及放射性物質(zhì)接觸史；無(wú)吸煙、飲酒及其他不良生活習(xí)慣；25 歲結(jié)婚并育有1 個(gè)孩子，孩子健康；母親有高血壓、腦梗死病史。入院查體：意識(shí)清、言語(yǔ)清晰、回答切題；皮膚黏膜未見(jiàn)黃染，無(wú)皮下瘀點(diǎn)/瘀斑；淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；心肺（-）；腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛；脊柱及四肢未見(jiàn)畸形、活動(dòng)自如，未見(jiàn)關(guān)節(jié)紅腫，無(wú)肢體水腫。神經(jīng)科查體：意識(shí)清楚，智力、記憶力及計(jì)算力正常；顱神經(jīng)檢查（-）；雙側(cè)四肢肌力為5 級(jí)，肌張力正常；左側(cè)上下肢針刺覺(jué)減退，書(shū)寫(xiě)震顫，指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)、準(zhǔn)；閉目難立征（-），腱反射（++），病理征（-）。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血糖、甲狀腺功能及腫瘤標(biāo)志物、肌酸激酶及其同工酶等均在參考范圍，抗人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）抗體、梅毒螺旋體抗體（-），腦脊液常規(guī)及生化檢查結(jié)果正常，免疫全套僅抗核抗體弱（+）、其他均正常，總膽固醇為7.5 mmol/L，低密度脂蛋白為5.16 mmol/L。影像學(xué)檢查：胸部X 線(xiàn)、腦電圖檢查結(jié)果未見(jiàn)明顯異常，頸椎磁共振成像（MRI）示頸椎退行性變（頸5～6、6～7 椎間盤(pán)突出），顱腦MRI 檢查彌散加權(quán)成像（DWI）結(jié)果示雙側(cè)額、頂、顳、枕葉沿皮髓質(zhì)交界處對(duì)稱(chēng)性綢帶狀高信號(hào)影（見(jiàn)圖1）。皮膚活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分汗腺細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及纖維細(xì)胞核內(nèi)見(jiàn) P62、泛素抗體強(qiáng)陽(yáng)性染色的包涵體（見(jiàn)圖2）。結(jié)合患者臨床主要表現(xiàn)、顱腦MRI 檢查DWI 結(jié)果、皮膚活檢結(jié)果、臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果并排除線(xiàn)粒體腦肌病、狼瘡性腦病、橋本腦病及低血糖腦病等，最終診斷為散發(fā)性成人型 NIID。

患者2，女，63 歲，因“右下肢無(wú)力2 年、加重半年”而于2018-09-10 入住安慶市第一人民醫(yī)院?；颊哂? 年前開(kāi)始出現(xiàn)右下肢無(wú)力、行走不穩(wěn)，于他院就診后采用活血化瘀、擴(kuò)血管治療但癥狀未見(jiàn)緩解；患者半年前右下肢明顯減弱、走路需尋求幫助，為求進(jìn)一步診治而于安慶市第一人民醫(yī)院行顱腦CT 檢查，結(jié)果示腦積水；行顱腦MRI 檢查，結(jié)果示大腦皮質(zhì)和髓質(zhì)交界處髓鞘改變，遂擬診為“行走不穩(wěn)定待查”。患者無(wú)惡寒、發(fā)熱、抽搐、意識(shí)障礙，飲食、大小便正常?；颊哂懈哐獕?、糖尿病病史，無(wú)特殊化學(xué)物質(zhì)及放射性物質(zhì)接觸史，無(wú)吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣。入院查體：意識(shí)清、言語(yǔ)清晰、回答切題；淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；頭顱無(wú)畸形，心肺（-）；腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛；脊柱及四肢未見(jiàn)畸形、活動(dòng)自如，未見(jiàn)關(guān)節(jié)紅腫，無(wú)肢體水腫。神經(jīng)科查體：意識(shí)清楚，智力、記憶力及計(jì)算力正常；顱神經(jīng)檢查（-）；左上、下肢肌力為5 級(jí)，右上肢肌力為5 級(jí)，右下肢肌力為4級(jí)，肌張力正常；四肢針刺覺(jué)對(duì)稱(chēng)，指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)不能配合；閉目難立征（+），腱反射（++），病理征（-）。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血脂指標(biāo)、血糖、甲狀腺功能及腫瘤標(biāo)志物、肌酸激酶及其同工酶均在參考范圍，抗HIV 抗體、梅毒螺旋體抗體（-），腦脊液常規(guī)及生化檢查結(jié)果正常，免疫全套檢查結(jié)果正常。影像學(xué)檢查：胸部X 線(xiàn)、腦電圖檢查結(jié)果無(wú)明顯異常；頸椎MRI 示頸椎退行性變（頸5～6、6～7 椎間盤(pán)突出），顱腦MRI 檢查DWI 結(jié)果示雙側(cè)額、頂、顳、枕葉沿皮髓質(zhì)交界處對(duì)稱(chēng)性綢帶狀高信號(hào)影（見(jiàn)圖3）。皮膚活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分汗腺細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及纖維細(xì)胞核內(nèi)見(jiàn) P62、泛素抗體強(qiáng)陽(yáng)性染色的包涵體（見(jiàn)圖4）。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、顱腦MRI 檢查DWI 結(jié)果、皮膚活檢結(jié)果等，最終診斷為成人型 NIID。

患者3，男，77 歲，因“精神異常1 年余、加重3 d”而于2017-01-07 入住安慶市第一人民醫(yī)院?；颊呒s于2016 年1 月出現(xiàn)發(fā)熱、不言語(yǔ)、走路不穩(wěn)、不識(shí)家人、反應(yīng)遲鈍并于他院行顱腦MRI 檢查，結(jié)果示脫髓鞘病變，經(jīng)住院治療后患者無(wú)發(fā)熱但言語(yǔ)緩慢、反應(yīng)仍遲鈍、攙扶下可緩慢行走，后癥狀逐漸加重，不能自行小便、持碗并伴有嗜睡、智力明顯減退，偶有發(fā)音?；颊? d 前癥狀進(jìn)一步加重，攙扶下不能站立且不言語(yǔ)、淡漠，擬診為“精神障礙待查”并收入院。患者病程中無(wú)抽搐。入院查體：意識(shí)清；血壓為120/70 mm Hg；皮膚黏膜未見(jiàn)黃染、無(wú)皮下瘀點(diǎn)/瘀斑；淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；頭顱無(wú)畸形、雙側(cè)額紋對(duì)稱(chēng)；胸廓對(duì)稱(chēng)，兩肺呼吸音清、未聞及明顯干濕性啰音；心率為76 次/min、律齊、未聞及病理性雜音；腹軟，肝脾肋下未觸及，全腹無(wú)壓痛無(wú)反跳痛，叩診無(wú)移動(dòng)性濁音，腸鳴音約為5 次/min；脊柱無(wú)畸形，雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)科查體：意識(shí)清楚，未能完成智力檢查，情感淡漠，未能完成時(shí)間、空間定向力檢查及記憶力檢查，計(jì)算力檢查亦未能完成；無(wú)幻覺(jué)，不能言語(yǔ)；優(yōu)勢(shì)手為右手。顱神經(jīng)檢查：Ⅰ嗅神經(jīng)正常，Ⅱ視神經(jīng)視力檢查及視野檢查未能完成，眼底（-）；Ⅲ動(dòng)眼、Ⅳ滑車(chē)、Ⅵ外展神經(jīng)：瞼裂兩側(cè)相等，無(wú)眼瞼下垂，眼球運(yùn)動(dòng)正常，無(wú)同向偏斜，無(wú)眼球震顫，無(wú)復(fù)視，瞳孔等大、約為3.5 mm，對(duì)光反射靈敏、輻輳反射正常：Ⅴ三叉神經(jīng)：感覺(jué)正常，角膜反射存在，下頜運(yùn)動(dòng)正常；Ⅶ面神經(jīng)：雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱(chēng)，示齒時(shí)無(wú)口角歪斜，鼓腮正常，無(wú)面肌抽搐，皺額正常，雙眼閉合完全；Ⅷ聽(tīng)神經(jīng)：聽(tīng)力正常；Ⅸ舌咽神經(jīng)：咽反射（+），不言語(yǔ)，無(wú)構(gòu)音障礙；Ⅹ迷走神經(jīng)：軟腭運(yùn)動(dòng)正常，懸雍垂居中，飲水嗆咳；Ⅺ副神經(jīng)：聳肩正常，轉(zhuǎn)頸正常；Ⅻ舌下神經(jīng)：無(wú)活肌纖顫，伸舌不配合，肌力檢查不配合。四肢見(jiàn)自主活動(dòng)，四肢肌張力升高，無(wú)攣縮，四肢針刺覺(jué)檢查未能完成；無(wú)不自主運(yùn)動(dòng)；共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查未能完成；反射：二頭肌（++）、三頭?。?+）、橈骨膜（++）、膝腱（++）、跟腱（++）、腹壁（++）、無(wú)髕陣攣、踝陣攣、Hoffmann 征（-）、Babinski 征（-）、Chaddoc 征（-）、Oppenheim 征（-）、Gordon 征（-）、掌頜反射（-）、強(qiáng)握反射（-）；腦膜刺激征：頸項(xiàng)強(qiáng)直（-）、Kernig 征（-）。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物、輸血前五項(xiàng)均在參考范圍。影像學(xué)檢查：胸部CT 平掃示右上肺增殖灶、右側(cè)肺大泡；顱腦MRI 檢查DWI 結(jié)果示雙側(cè)額、頂、顳、枕葉沿皮髓質(zhì)交界處對(duì)稱(chēng)性綢帶狀高信號(hào)影（見(jiàn)圖5）。患者拒絕皮膚活檢，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查結(jié)果等診斷為可疑NIID。

圖2 患者1 皮膚活檢結(jié)果（免疫組織化學(xué)染色，×400）Figure 2 Skin biopsy results of Case 1

圖4 患者2 皮膚活檢結(jié)果（免疫組織化學(xué)染色，×400）Figure 4 Skin biopsy results of Case 2

圖1 患者1 顱腦MRI 檢查 DWI 結(jié)果Figure 1 Craniocerebral MRI DWI examination results of Case 1

2 討論

世界首例NIID 于1968 年被報(bào)道，之后許多尸檢發(fā)現(xiàn)NIID。NIID 發(fā)病年齡范圍較廣，從嬰兒時(shí)期至60 歲不等，其中嬰兒或少年時(shí)期發(fā)病者約占2/3。2003 年，TAKAHASHIFUJIGASAKI 等［3］根據(jù)發(fā)病年齡將NIID 分為嬰兒型、青少年型及成人型，根據(jù)遺傳規(guī)律分為散發(fā)性和遺傳性。

2.1 NIID 的主要病理改變 NIID 的主要病理改變?yōu)閺浡陨窠?jīng)元脫失及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元內(nèi)發(fā)現(xiàn)嗜酸性核內(nèi)包涵體。包涵體是位于核周、直徑為1.5～10.0 μm 的圓形物質(zhì)，免疫組織化學(xué)染色可見(jiàn)P62、泛素抗體染色，電鏡下表現(xiàn)為無(wú)膜結(jié)構(gòu)的纖維物質(zhì)，其主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包括大腦皮質(zhì)、基底核、腦干、小腦、脊髓神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞）、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)（包括交感神經(jīng)節(jié)、后根神經(jīng)節(jié)、腸管神經(jīng)叢等）及非神經(jīng)組織如腎小管、皮膚組織（包括脂肪細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、汗腺細(xì)胞）等，而由于NIID 患者皮膚活檢結(jié)果與尸檢中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚檢查結(jié)果一致，因此皮膚活檢結(jié)果可作為NIID 的診斷依據(jù)。

2.2 NIID 的病理生理機(jī)制 NIID 的病理生理機(jī)制目前尚不完全明確。部分NIID 患者即使存在廣泛的核內(nèi)包涵體但并不一定伴有神經(jīng)元變性或丟失。此外，核內(nèi)包涵體并不一定有細(xì)胞毒性，但NIID 患者核內(nèi)包涵體含有部分泛素-蛋白酶體蛋白降解系統(tǒng)相關(guān)蛋白，如P62 和泛素，因此NIID 患者核內(nèi)包涵體的形成可能與泛素-蛋白酶體蛋白降解系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。有研究表明，NIID 患者核內(nèi)包涵體的形成可能與多聚谷氨酰胺疾病有相似的病理生理機(jī)制，即由編碼谷氨酰胺的三核苷酸重復(fù)序列（胞嘧啶-腺嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤）特異性擴(kuò)增而引起神經(jīng)退行性改變［1］，但多聚谷氨酰胺疾病患者核內(nèi)包涵體是由含有異常谷氨酰胺片段的疾病相關(guān)蛋白聚集而形成，NIID 患者神經(jīng)元核內(nèi)包涵體則對(duì)識(shí)別基因異常擴(kuò)增的聚谷氨酰胺的單克隆抗體1C2 具有免疫反應(yīng)性并存在ataxin3 等含有多聚谷氨酰胺的蛋白，因此目前尚缺乏多聚谷氨酰胺異常擴(kuò)增導(dǎo)致NIID 的直接證據(jù)［4］。

圖3 患者2 顱腦MRI 檢查 DWI 結(jié)果Figure 3 Craniocerebral MRI DWI examination results of Case 2

圖5 患者3 顱腦MRI 檢查 DWI 結(jié)果Figure 5 Craniocerebral MRI DWI examination results of Case 3

2.3 NIID 的臨床表現(xiàn) （1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：大腦皮質(zhì)受累者主要表現(xiàn)為持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天不等的意識(shí)障礙、癲癇、發(fā)作性腦病、精神行為異常等；皮質(zhì)下受累者主要表現(xiàn)為癡呆；錐體外系受累者主要表現(xiàn)為震顫、強(qiáng)直；小腦受累者主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)；此外，NIID 患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)還包括亞急性腦炎樣表現(xiàn)（包括發(fā)熱、頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙甚至無(wú)動(dòng)緘默征）、卒中樣發(fā)作等［5］。（2）NIID 患者周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為感覺(jué)障礙、遠(yuǎn)端肌力下降、末梢型肢體麻木。（3）NIID 患者自主神經(jīng)系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為瞳孔縮小、膀胱功能障礙、暈厥。NAKAMURA 等［6］報(bào)道的兩例散發(fā)性成年型NIID 患者在出現(xiàn)其他神經(jīng)癥狀之前長(zhǎng)期存在膀胱功能障礙，本文中患者3 伴有自主神經(jīng)功能障礙。

2.4 遺傳性NIID 根據(jù)臨床癥狀可將遺傳性NIID 分為癡呆組和肢體無(wú)力組兩個(gè)亞組，其中癡呆組患者發(fā)病年齡＞40 歲并以癡呆為首發(fā)、核心癥狀，可伴輕度自主神經(jīng)功能紊亂、亞臨床周?chē)窠?jīng)病變；肢體無(wú)力組患者發(fā)病年齡介于16～39歲并以下肢無(wú)力為首發(fā)癥狀，可逐漸出現(xiàn)感覺(jué)障礙及自主神經(jīng)功能障礙。ARAKI 等［7］報(bào)道的1 例74 歲男性NIID 患者出現(xiàn)了癡呆、小腦共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)病變及自主神經(jīng)功能障礙，提示NIID 與認(rèn)知障礙有關(guān)；本文中患者2 表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能減退，患者3 表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能減退、言語(yǔ)障礙、共濟(jì)失調(diào)及自主神經(jīng)功能障礙。SASAKI 等［5］報(bào)道了1 例成人型NIID患者表現(xiàn)為肢體無(wú)力且與復(fù)發(fā)性腦梗死樣病變有關(guān)，本文中患者2 表現(xiàn)為右下肢無(wú)力進(jìn)行性加重。

2.5 NIID 的影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查結(jié)果對(duì)于NIID 的診斷具有重要參考價(jià)值。NIID 患者顱腦MRI 檢查T(mén)2 加權(quán)成像（T2WI）及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）成像可見(jiàn)腦白質(zhì)病變，其中T2WI 腦白質(zhì)病變雙側(cè)對(duì)稱(chēng)并相互融合且T2WI高信號(hào)區(qū)域在T1 加權(quán)成像（T1WI）呈低信號(hào)。目前，腦白質(zhì)病變對(duì)NIID 的診斷價(jià)值尚存在爭(zhēng)議：有研究者認(rèn)為顱腦MRI檢查T(mén)2WI、FLAIR 出現(xiàn)腦白質(zhì)高信號(hào)并隨病情進(jìn)展出現(xiàn)腦萎縮改變?nèi)狈μ禺愋?，但有學(xué)者認(rèn)為額葉型白質(zhì)腦病可能是更敏感的NIID 早期診斷指標(biāo)［8］，本文中患者2 白質(zhì)改變以額葉區(qū)最明顯。

NIID 患者顱腦MRI 檢查DWI 可出現(xiàn)沿皮髓質(zhì)交界處（U型纖維）分布的持續(xù)性特征性高信號(hào)，又稱(chēng)皮質(zhì)下火焰征、尿布征、綢帶征，即病灶隨疾病進(jìn)展而不斷向后延伸［9］且不隨時(shí)間延長(zhǎng)而消失、疾病后期高信號(hào)也不會(huì)延伸到腦白質(zhì)，這是NIID 的特征性影像學(xué)表現(xiàn)，臨床發(fā)現(xiàn)該影像學(xué)表現(xiàn)則可疑診為NIID。據(jù)統(tǒng)計(jì)，散發(fā)性NIID 患者顱腦MRI 檢查DWI綢帶征出現(xiàn)率為100%，遺傳性NIID 患者綢帶征出現(xiàn)率約為81.8%［1］。本文3 例患者顱腦MRI 檢查DWI 均發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額、頂、顳、枕葉沿皮髓質(zhì)交界處對(duì)稱(chēng)性綢帶狀高信號(hào)影。ABE 等［10］研究發(fā)現(xiàn)1 例散發(fā)性NIID 患者存在神經(jīng)病變并伴認(rèn)知障礙，且其認(rèn)知障礙隨顱腦MRI 檢查DWI 結(jié)果信號(hào)強(qiáng)度增強(qiáng)而進(jìn)展，與朊病毒病理生理過(guò)程類(lèi)似。

2.6 NIID 的診斷 目前，NIID 的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，同時(shí)符合以下（1）（2）（3）項(xiàng)可確診為NIID，同時(shí)符合以下（1）（2）（4）項(xiàng)則可能為NIID：（1）具有廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀，其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀最為重要、為必要條件；（2）影像學(xué)檢查以顱腦MRI 檢查DWI 發(fā)現(xiàn)皮髓質(zhì)交界處持續(xù)性高信號(hào)為必要條件，T2WI、FLAIR 出現(xiàn)以額葉為主的腦白質(zhì)高信號(hào)為次要條件，F(xiàn)LAIR小腦蚓部旁及小腦中腳高信號(hào)較少見(jiàn)但具有一定特異性；（3）病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性核內(nèi)包涵體是診斷NIID的“金標(biāo)準(zhǔn)”，推薦皮膚活檢；（4）排除其他具有類(lèi)似影像學(xué)表現(xiàn)的疾病。

志謝：感謝首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張?jiān)購(gòu)?qiáng)教授提供的病理學(xué)檢查資料。