齊欣

(北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

規(guī)范的抗凝治療可有效預(yù)防血栓栓塞性并發(fā)癥，非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥(NOACs)利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群、艾多沙班是目前各國指南推薦的一線治療。NOACs治療劑量相對固定，半衰期短、起效快，受食物和其他藥物的影響相對較小，治療過程中勿需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，便于患者長期治療，相對于傳統(tǒng)的口服抗凝劑華法林是一種很好的治療選擇。

老年患者非常特殊，年齡既是血栓栓塞事件的獨立危險因素，也是出血的獨立危險因素。與年輕人相比，老年人常常有衰弱，經(jīng)常有腎臟和(或)肝功能障礙，合并疾病多，合并用藥多。有研究顯示，出血風(fēng)險在55歲左右開始超過缺血性中風(fēng)，而這一趨勢在75歲左右急劇增加[1]。雖然NOACs在老年人中應(yīng)用較多，但NOACs目前還沒有設(shè)計合理、完全針對老年人的隨機(jī)對照試驗，從普通人群得到風(fēng)險-收益比的推斷并不一定適合老年患者。其相對的有效性和安全性尚未在老年人中得到證實，對老年人來說是否是最適當(dāng)?shù)目诜鼓幬锶源嬖诓淮_定性。例如，這些隨機(jī)對照研究納入的≥75歲的患者數(shù)量非常有限，從ARISTOTLE的31%到ROCKET-AF的44%不等，不反映日常臨床實踐中心房顫動(AF)的年齡分布[2-5]，參與隨機(jī)對照試驗的老年患者相對較健康，與真實世界中的老年人相比，共病較少，身體功能較好。目前已有學(xué)者對NOACs的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行薈萃分析，回顧和量化NOACs在老年人群中的相對療效和安全性。

1 NOACs在65歲以上老年人中的應(yīng)用

2018年發(fā)表的一項有關(guān)NOACs在老年心房顫動患者中的有效性和安全性的薈萃分析，主要分析了華法林與不使用華法林以及使用華法林與NOACs治療≥65歲AF患者的有效性和安全性[6]。此薈萃分析共納入26項研究，其中10項為華法林與未使用華法林的比較，16項為華法林與NOACs的比較，入選患者均為年齡≥65歲的老年心房顫動患者。結(jié)果顯示：預(yù)防中風(fēng)和血栓栓塞(TE)，使用華法林優(yōu)于無抗血栓治療(RR=0.59,95%CI:0.51～0.76,I2=12.3%,n=8)，優(yōu)于阿司匹林治療(RR=0.44,95%CI:0.24～0.64,I2=0.0%,n=5)。使用華法林與不使用抗血栓治療相比，大出血的風(fēng)險無顯著增加(RR=1.26,95%CI:0.99～1.52,I2=0.0%,n=7)，使用華法林與使用阿司匹林相比，大出血的風(fēng)險無顯著增加(RR=1.20,95%CI:0.91～1.50，I2=0.0%，n=5)。NOACs在卒中/TE預(yù)防方面優(yōu)于華法林(HR=0.81,95%CI:0.73～0.89,I2=56.6%,n=9)，并且與華法林相比，也能降低大出血的風(fēng)險(HR=0.87,95%CI:0.77～0.97，I2=86.1%,n=9)。同時，NOACs與降低死亡風(fēng)險相關(guān)(HR=0.82,95%CI:0.74～0.90，I2=61.3%，n=5) 。與華法林相比，隨著年齡的增長，NOACs預(yù)防卒中/TE 風(fēng)險比呈下降趨勢 (r2=0.23,P=0.01)，但是隨著年齡增加，大出血(r2=0.20,P=0.0 2)和死亡(r2=0.23,P=0.0 5)的風(fēng)險比沒有明顯下降。本文還提示，隨機(jī)對照試驗與真實研究的卒中/TE風(fēng)險一致，但在大出血風(fēng)險上不一致，年齡越大，腦卒中/TE的相對危險度越低，但是大出血的風(fēng)險沒有減低。所以對于65歲以上老年人，要根據(jù)實際情況評估抗凝治療的獲益與風(fēng)險。

2 NOACs在75歲以上老年人中的應(yīng)用

根據(jù)目前指南的CHA2DS2-VASc評分，年齡≥75歲為2分，女性為1分，因此所有≥75歲的心房顫動患者均建議接受NOACs治療，無論是否存在其他危險因素。

2019年Caldeira等[7]發(fā)表了一項針對75歲以上非瓣膜性心房顫動老年人應(yīng)用NOACs的薈萃分析。此文僅納入了發(fā)表的四項Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗，ARISTOTLE，RELY，ENGAGE-AF和ROCKET-AF，其中75歲及以上的患者有24 709例，75歲以下的有39 800例。結(jié)果顯示，對于75歲以上老年患者，在卒中和全身栓塞的風(fēng)險方面，NOACs與維生素K拮抗劑(VKA)華法林相比，顯著降低了26%的風(fēng)險[RR=0.70,95%CI:0.61～0.80，與VKA相比，需治療人數(shù)(NNT)83,95%CI: 64～124]，并且不同的研究未顯示存在異質(zhì)性(I2=0%)。在年輕患者中，VKA和NOACs有相似的預(yù)防卒中和全身栓塞的風(fēng)險(RR=0.97,95%CI:0.79～1.18)。與年輕患者相比，NOACs在老年患者中顯示出更高的療效(P=0.01，亞組間差異)。在老年人大出血風(fēng)險方面，NOACs的總體風(fēng)險與VKA無差異(RR=0.91,95%CI:0.72～1.16)。應(yīng)注意到這其中的顯著異質(zhì)性(I2=86%)，比如達(dá)比加群和利伐沙班在RELY和ROCKET-AF中為中性結(jié)果，而艾多沙班和阿哌沙班在老年患者大出血風(fēng)險方面有顯著改善。在年輕患者中，4種NOACs均明顯降低了大出血率(RR=0.77,95%CI:0.67～0.89,I2=56%；NNT 88,95%CI:62～185)。無論在年輕和年老的亞組中，出血風(fēng)險評估都具有顯著的異質(zhì)性，這可能與NOACs的個體差異有關(guān)。阿哌沙班和艾多沙班在老年人和年輕人中降低大出血風(fēng)險是一致的，達(dá)比加群在年輕群體中也與出血風(fēng)險降低相關(guān)。

Silverio等[8]在2019年發(fā)表的一篇薈萃分析，評價了NOACs與VKA在老年心房顫動患者中的療效和安全性，并間接比較老年人群中不同NOACs的效果。這項薈萃分析納入了隨機(jī)和觀察性研究，提供了關(guān)于現(xiàn)實世界中抗凝治療效果的數(shù)據(jù)。其主要療效和安全性結(jié)果分別是卒中和系統(tǒng)栓塞(SSE)以及主要出血，同時對其他次要結(jié)果也進(jìn)行了分析。該文共包括22項研究，納入440 281名≥75歲的心房顫動患者。發(fā)現(xiàn)NOACs組與VKA組相比，SSE風(fēng)險顯著降低(HR=0.79；95%CI:0.70～0.89)，而大出血者兩組沒有差異(HR=0.94；95%CI:0.85～1.05)。該文還顯示，NOACs降低了顱內(nèi)出血(HR=0.46；95%CI:0.38～0.58)，出血性腦卒中(HR=0.61;95%CI:0.48～0.79)和致命出血(HR=0.46;95%CI:0.30～0.72)的風(fēng)險，但胃腸道出血增加(HR=1.46；與VKA比較，95%CI:1.30～1.65)。不同NOACs之間的比較顯示SSE差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但是，利伐沙班組大出血的風(fēng)險高于阿哌沙班組(HR=1.69;95%CI:1.39～2.08)和艾多沙班(HR=1.37；95%CI:1.14～1.67)，達(dá)比加群與阿哌沙班相比，大出血風(fēng)險增加(HR=1.47；95%CI:1.18～1.85)。

另外一篇Patti等[9]發(fā)表的薈萃分析研究了老年人群進(jìn)行抗凝治療的臨床凈效益。文章評估了NOACs和VKA在前瞻性心房顫動PREFER研究和 PREFER延長期登記研究中的老年(≥75歲)患者中的1年臨床結(jié)果。共收集3 825例老年心房顫動患者的資料，主要觀察結(jié)果是凈復(fù)合終點的發(fā)生率，包括NOACs(n=1 56)與VKA(n=2 269)的主要出血和缺血性心血管事件。結(jié)果顯示使用NOACs的凈復(fù)合終點為6.6%/年，使用VKAs的凈復(fù)合終點為9.1%/年(OR=0.71;95%CI:0.51～0.99;P=0.042)。與VKA相比，NOACs治療的大出血率更低(OR=0.58；95%CI:0.38～0.90；P=0.013)，缺血性事件也有所減少(OR=0.71；95%CI:0.51～1.00；P=0.050)。NOACs的大出血事件在高危、低體質(zhì)指數(shù)的患者中以及高齡患者中有減少的趨勢(BMI：OR=0.50;95%CI:0.22～1.12;P=0.07。年齡≥85歲:OR=0.44; 95%CI:0.13～1.49;P=0.17)。此文表明，真實世界中，與VKA相比，NOACs的使用在老年心房顫動患者中具有更好的凈臨床效益，這主要是由于大出血率較低。在體質(zhì)指數(shù)較低或年齡≥85歲的高危患者中，NOACs的大出血在數(shù)值上也較低。

3 NOACs在90歲以上老年人中的應(yīng)用

Giustozzi等[10]發(fā)表了一項多中心觀察研究，評價口服抗凝藥物對90歲及以上老年心房顫動患者的有效性和安全性。此研究納入了90歲及以上接受NOACs或VKA治療的非瓣膜性心房顫動患者，主要結(jié)果是缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和全身性栓塞的復(fù)合終點。同時對主要出血(MB)，停藥和全死因死亡也進(jìn)行了評估。共納入546例患者(301例VKAs回顧性隊列和245例NOACs前瞻性隊列;平均隨訪404 d)。缺血性卒中/TIA/全身性栓塞的發(fā)生率為2.4%/年，MB為5.5%/年。既往缺血性卒中/TIA(SHR=3.47;95%CI:1.54～7.81)和血管疾病(SHR=2.89;95%CI:1.27～6.60)是缺血性卒中/TIA和全身性栓塞的獨立預(yù)測因子。既往出血(SHR=2.53;95%CI:1.37～4.64)是MB的獨立預(yù)測因子。NOACs或VKA在缺血性腦卒中/TIA和全身性栓塞(SHR=0.78,95%CI:0.30～2.04)或MB (SHR=1.43,95%CI:0.77～2.65)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此文提示：口服抗凝藥物對90歲以上的心房顫動患者似乎是安全有效的。在接受抗凝治療的高齡AF患者中，缺血性卒中/TIA和全身性栓塞的發(fā)生率相對較低，MB的發(fā)生率不容忽視。在這種情況下，NOACs似乎是預(yù)防缺血性卒中/TIA和全身性栓塞的合理選擇。

Chao等[11]在2018年循環(huán)雜志發(fā)表一篇有關(guān)高齡老年心房顫動患者口服抗凝治療(OAC)的一項全國性隊列研究，調(diào)查缺血性中風(fēng)和顱內(nèi)出血(ICH)的風(fēng)險和OAC治療高齡(≥90歲)AF患者的臨床凈效益。研究使用的是中國臺灣國民健康保險研究資料庫，入選患者為從1996—2011年，11 064例和14 658例年齡≥90歲且未接受抗血栓治療的AF患者與未接受抗血栓治療的非心房顫動患者，兩組之間進(jìn)行了缺血性中風(fēng)和腦出血的風(fēng)險比較。將心房顫動患者(15 756例)分為3組(無治療組、抗血小板藥組、華法林組)，分析卒中和ICH的風(fēng)險。并進(jìn)一步比較中國臺灣地區(qū)2012年至2015年使用華法林和NOACs治療心房顫動患者發(fā)生缺血性卒中和ICH的風(fēng)險。與非心房顫動患者相比，心房顫動患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險增加和類似的ICH風(fēng)險；在心房顫動患者中，使用華法林可降低卒中風(fēng)險，與未治療相比，腦出血風(fēng)險無差異。與無抗血栓治療或抗血小板藥物相比，華法林具有積極的臨床凈效益。與華法林相比，NOACs降低了ICH的風(fēng)險(RR=0.32；95%CI:0.10～0.97)，缺血性中風(fēng)風(fēng)險無差異。此文同樣證實：在≥90歲的AF患者中，華法林可降低缺血性卒中的風(fēng)險，并產(chǎn)生積極的臨床凈效益。與華法林相比，NOACs的ICH風(fēng)險較低。因此，OAC仍可能被認(rèn)為是老年患者的血栓預(yù)防措施，而NOACs是更好的選擇。

雖然根據(jù)目前指南，所有≥75歲的心房顫動患者無論是否存在其他危險因素均建議接受NOACs治療，但是年齡≥75歲這一閾值本身就表明更高的栓塞和更高的出血風(fēng)險[12-13]。與VKA相比，NOACs的主要優(yōu)點是顱內(nèi)出血的風(fēng)險降低了52%，而主要缺點是胃腸道出血增加了25%[14]。在≥75歲的患者中，與VKA相比，部分服用NOACs患者的胃腸道出血發(fā)生率增加(達(dá)比加群110 mg 增加38%,達(dá)比加群150 mg 增加75%,利伐沙班增加69%,艾多沙班增加 29%)[14-18]。另外一項真實世界的研究也發(fā)現(xiàn)，DOACs的安全性隨年齡而改變。阿哌沙班和達(dá)比加群相對于華法林的消化道出血安全性優(yōu)勢在≥75歲的患者中減弱。而利伐沙班與華法林相比，≥75歲患者的主要消化道出血發(fā)生率更高(HR=1.32；95%CI:1.22～1.42)[19]。老年心房顫動患者抗凝治療臨床凈獲益很多時候主要是通過減少大出血來實現(xiàn)的。

總體來說，在目前的證據(jù)鏈下，NOACs預(yù)防老年心房顫動患者卒中或全身性栓塞，與華法林相比，在出血風(fēng)險相似的情況下，療效更好，老年患者實際上并沒有受到NOACs的傷害，甚示阿哌沙班或艾多沙班對老年患者有額外的臨床凈效益。因此，在密切監(jiān)測出血并發(fā)癥的前提下，推薦老年心房顫動患者合理使用NOACs。