宋亦琪，任偉

[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)腎內(nèi)科，合肥 230001]

慢性腎臟病(CKD)已經(jīng)成為影響全球公共健康的主要疾病之一[1]。腎性貧血是CKD患者的常見并發(fā)癥，隨著CKD病情進展，其發(fā)病率也隨之升高[2]，在維持性血液透析患者中可高達61.2%[3]。研究證實，貧血不僅是CKD患者發(fā)生心血管事件(CVD)的獨立危險因素[4]，而且增加CKD患者全因死亡率[5]，嚴重影響患者生活質(zhì)量。

值得注意的是，目前我國對于慢性腎臟病患者腎性貧血的關(guān)注度及治療達標率尚不理想。據(jù)2011年上海市透析登記報告，僅有40.2%的患者血紅蛋白(Hb)可達100～120 g/L[6]。2016年一項在上海開展的多中心橫斷面調(diào)查研究提示[2]，約22.7%的非透析患者在Hb低于70 g/L時才進行糾正貧血的治療。腎性貧血的治療對于提高CKD患者的生活質(zhì)量、改善長期預(yù)后有著重要的意義，是CKD患者管理中不可或缺的一部分。

1 腎性貧血的定義及診斷

貧血是指外周血紅蛋白、紅細胞數(shù)和(或)紅細胞比容低于正常下限的臨床狀態(tài)。腎性貧血則被定義為各種腎臟病致腎功能下降時，腎臟促紅細胞生成素(EPO)生成減少及血漿中一些毒性物質(zhì)干擾紅細胞生成并縮短其壽命而導(dǎo)致的貧血[7]。根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)所發(fā)布的指南，對于居住于海平面水平地區(qū)的成年人，男性Hb<130 g/L，女性Hb<120 g/L，即可診斷為貧血[8]。該診斷標準與世界衛(wèi)生組織(WHO)所提出的貧血診斷標準相接近。

2 腎性貧血的治療靶目標及監(jiān)測頻率

盡管2004年開展的DOPPS研究表明，Hb每升高10 g/L,CKD患者的死亡率和住院風(fēng)險就會降低10%及12%[9];但是近年多項臨床研究發(fā)現(xiàn)，充分糾正CKD患者的貧血似乎并不能帶來絕對獲益。一項在糖尿病腎病非透析患者中開展的隨機對照研究表明，應(yīng)用紅細胞生成刺激劑(ESAs)將Hb升至130 g/L以上的患者，較Hb維持在90 g/L及更低水平的患者，其腦卒中風(fēng)險顯著增加(HR=1.92，95%CI:1.38～2.68,P<0.001)，而在CVD發(fā)生率、腎功能進展、死亡等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。CHOIR研究亦顯示維持較高Hb水平與CVD及卒中密切相關(guān)[11]。對于腎性貧血的治療靶目標，KDIGO指南建議：對于所有成人患者，不建議應(yīng)用ESAs將血紅蛋白升高至>130 g/L[8]，然而對于Hb靶目標的下限，則未給出具體的數(shù)值建議，僅提及對于成人透析患者當Hb處于90～100 g/L時啟動ESAs治療。需要注意的是，將Hb維持在115～130 g/L的獲益及風(fēng)險目前尚無大型臨床研究的證實，在實際的臨床工作中，治療靶目標需根據(jù)患者的癥狀、并發(fā)癥、透析治療方式、年齡等進行調(diào)整，多在110～120 g/L之間[12]。

在腎性貧血患者的治療管理中，避免Hb波動是極為重要的一環(huán)。多項研究表明，Hb波動是影響患者預(yù)后的危險因素[13]。2007年一項納入34 963名血液透析患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，當其Hb的標準差每增高10 g/L，其死亡風(fēng)險也隨之增加33%，即Hb的波動幅度越大，發(fā)生不良預(yù)后的可能性也越大[14]。另一項2010年在歐洲透析人群開展的回顧性研究雖然并未證實Hb的波動幅度與全因死亡率相關(guān)，但發(fā)現(xiàn)對于Hb持續(xù)低于110 g/L的患者，其死亡風(fēng)險增加2.34倍[15]。因此，定期監(jiān)測血紅蛋白水平，并據(jù)此及時調(diào)整治療方案是有效治療的前提。其檢測頻率依據(jù)是否透析、透析方式、有無貧血和ESAs的使用情況而定[7]。KDIGO指南[8]對于Hb隨訪頻率做了細化，包括：①對于無貧血患者，CKD 1～3期至少每年檢測1次，CKD 4～5期的未透析患者至少每6個月監(jiān)測1次；②對于已透析患者，無貧血則至少每3個月隨訪1次，有貧血則應(yīng)每月至少1次；③對于正在接受ESAs治療的CKD患者，初始治療階段應(yīng)保持每月1次，維持治療期間非透析患者每3個月至少監(jiān)測1次，透析患者則應(yīng)每月監(jiān)測1次。2018年我國腎性貧血診斷與治療專家共識[7]所提出的監(jiān)測頻率與之一致。

3 腎性貧血的治療

3.1 鐵劑治療 鐵吸收及利用障礙是腎性貧血的重要發(fā)病機制之一[16]。以鐵調(diào)素為代表的激素在鐵代謝中起重要的作用[17]。鐵調(diào)素主要由肝臟產(chǎn)生，通過結(jié)合腸上皮細胞及單核巨噬細胞表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白減少鐵向血漿轉(zhuǎn)運。在CKD患者中，EPO的減少、炎性因子的聚集、腎臟排泄能力下降、鐵負荷均可促進鐵調(diào)素的過度表達[18]，最終抑制腸道對鐵的吸收、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵阻滯，導(dǎo)致Hb合成減少。

隨著ESAs開始在臨床廣泛應(yīng)用，多項循證證據(jù)表明補充鐵劑對于降低ESAs劑量、提高ESAs反應(yīng)性及增加Hb的穩(wěn)定性有著重要的作用[19]，指南推薦，在開始鐵劑治療前，應(yīng)先評估患者體內(nèi)的鐵狀態(tài)。KDIGO指南[8]建議采用轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)及血清鐵蛋白分別評估體內(nèi)的功能鐵狀態(tài)及儲存鐵狀態(tài)，當患者TSAT≤30%且鐵蛋白≤500 μg/L時給予補充鐵劑治療，同時需避免在全身性感染時靜脈使用；當鐵蛋白>500 μg/L時，則應(yīng)避免鐵劑使用，以避免鐵負荷過度，發(fā)生鐵中毒，因鐵負荷過度可能導(dǎo)致感染、組織氧化應(yīng)激等風(fēng)險顯著增加[20]；對于已開始鐵劑治療的患者，應(yīng)每1至3個月復(fù)測血清鐵蛋白。2015年英國國立健康與臨床優(yōu)化研究所(NICE)的指南[20]則對評估鐵狀態(tài)的方法進行了更新，推薦采用低色素紅細胞百分比(%HRC)及網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白含量(CHr)來評估鐵狀態(tài)，%HRC>6%或CHr<29 pg可診斷為鐵缺乏，TSAT<20%，且血清鐵蛋白<100 μg/L考慮為絕對鐵缺乏。

目前常用的補鐵方式包括口服及靜脈補鐵。由于口服鐵劑對消化道刺激癥狀明顯，且終末期腎臟病患者腸道吸收鐵的能力下降，指南推薦對透析患者靜脈使用鐵劑補鐵。KDIGO僅推薦對于CKD非透析患者，可嘗試使用1～3個月的口服鐵劑觀察療效[8]。一項Meta分析表明，靜脈鐵劑雖較口服鐵劑可顯著升高血液中的鐵濃度，但其發(fā)生感染的風(fēng)險較之增加63%[21]。需要注意的是，由于血清鐵蛋白在炎癥、腫瘤及肝臟疾病中均會升高，若患者合并上述疾病時，血清鐵蛋白并不能反映此時的儲存鐵狀態(tài)，使用鐵劑治療前應(yīng)慎重評估。

3.2 ESAs的應(yīng)用 在腎性貧血的發(fā)病機制中，EPO絕對或相對不足是其最重要的一環(huán)[22]。EPO主要在腎臟間質(zhì)細胞產(chǎn)生[23]，體液中的氧含量是影響EPO分泌的主要調(diào)節(jié)因素。在低氧狀態(tài)下，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)通過上調(diào)EPO基因的轉(zhuǎn)錄翻譯，從而刺激EPO產(chǎn)生[24]。多項研究表明，當腎功能惡化時，EPO減少不僅與腎間質(zhì)纖維化有關(guān)，而且存在HIF介導(dǎo)的氧傳感通路受損[25]。

自20世紀80年代開始應(yīng)用臨床以來，重組人促紅細胞生成素(rHuEPO)極大程度提高了腎性貧血的療效，大大降低了輸血的風(fēng)險，改善了患者的生活質(zhì)量[26]。

3.2.1 EPO低反應(yīng)性 盡管rHuEPO的應(yīng)用很大程度上改善了CKD患者的貧血狀況，但是在實際臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，5%～15%的患者表現(xiàn)為低反應(yīng)性，參照腎性貧血診斷與治療中國專家共識[7]，應(yīng)用推薦劑量治療1月后，若Hb水平較其基線值無增加，則歸類為初始ESAs治療反應(yīng)低下；穩(wěn)定劑量的ESA治療后，為維持Hb水平需增加ESAs劑量且超過穩(wěn)定劑量50%，則為獲得性ESAs反應(yīng)低下。

研究認為，鐵缺乏、甲狀旁腺功能亢進、透析充分性[27]、微炎癥狀態(tài)、慢性失血、惡性腫瘤、脾功能亢進、維生素D缺乏、應(yīng)用RAAS抑制劑和免疫抑制劑、紅細胞生成素抗體介導(dǎo)的純紅細胞再生障礙性貧血等均可導(dǎo)致EPO低反應(yīng)性。由于EPO使用量超過10 000 IU/周的患者，其高血壓、中風(fēng)、血管栓塞及全因死亡風(fēng)險均升高[28]，排查ESA低反應(yīng)性的原因尤為重要。

3.2.2 EPO應(yīng)用局限性 rHuEPO的心血管安全性已受到質(zhì)疑[29]。20%～30%透析患者在使用ESAs治療后其高血壓癥狀加重[30]。一項納入91項關(guān)于ESAs在癌癥患者應(yīng)用研究的Meta分析指出[31]，ESAs降低腫瘤患者總生存率,增加血栓和死亡風(fēng)險。2016年KDIGO會議提出，在應(yīng)用ESAs前，應(yīng)權(quán)衡其潛在的增加血栓及心腦血管事件、增加腫瘤復(fù)發(fā)或進展及死亡的風(fēng)險。rHuEPO的儲存運輸必須為冷藏，對于尚未啟動透析的CKD患者，需皮下注射，這些問題都可能導(dǎo)致患者依從性變差[26]。

3.3 輸血治療 各項指南均不建議在常規(guī)治療中應(yīng)用輸血治療，尤其是對于適合后期器官移植的患者，因輸血可能會增加移植物排異的風(fēng)險。KDIGO指南建議，僅出現(xiàn)ESAs治療的風(fēng)險超過其獲益，或患者處于急性失血、術(shù)前準備等需要緊急提高Hb的情況，才可考慮輸血治療。

3.4 治療腎性貧血的新型藥物 ESAs及鐵劑聯(lián)合應(yīng)用，是腎性貧血治療的核心手段。由于腎性貧血發(fā)生機制復(fù)雜，單純補充外源性EPO及鐵劑，仍有部分患者無法達到理想的治療效果。而且，在ESAs及鐵劑的應(yīng)用中，仍存在較多風(fēng)險與爭議。血清鐵蛋白水平并不能準確反映機體存儲鐵狀態(tài)，鐵劑治療有導(dǎo)致鐵調(diào)素水平升高的風(fēng)險，感染、氧化應(yīng)激及鐵過載也是無法回避的問題；ESAs治療可能存在抵抗性，增大劑量則可能帶來CVD事件的發(fā)生、高血壓、增加腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，最終影響預(yù)后。

3.4.1 缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI) HIF是一種細胞轉(zhuǎn)錄因子，由HIF-α及HIF-β組成，當氧分壓正常時，HIF-α迅速被降解；當氧分壓下降時，HIF-α脯氨酰羥基化減少，得以轉(zhuǎn)運至細胞核內(nèi)與HIF-β結(jié)合，發(fā)揮其促EPO基因轉(zhuǎn)錄的作用[26]。HIF不僅參與調(diào)節(jié)EPO的生成，還可以調(diào)節(jié)鐵代謝的各個途徑。HIF可調(diào)控十二指腸對鐵的吸收，且可直接調(diào)控轉(zhuǎn)鐵蛋白及受體基因[32]，促進游離鐵釋放入血液。CKD患者由于GFR下降，腎臟需氧量下降，且機體會優(yōu)先保證腎臟灌注，導(dǎo)致腎臟相對氧充足；最終導(dǎo)致氧傳感通路受損，無法激活HIF通路，內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生減少，間接升高的鐵調(diào)素水平導(dǎo)致用于紅細胞生成的循環(huán)鐵含量減少，最終導(dǎo)致腎性貧血的發(fā)生[33]。

缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)可以有效抑制HIF-α的降解，從而促進內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生[34]。目前，已有6種HIF-PHI投入臨床試驗，包括FG-4592(Roxadustat)、AKB-6548、GSK1278863、BAY 85-3934(Molidustat)、JTZ-951、DS-1093a[26]。羅沙司他(Roxadustat)作為首個口服型HIF-PHI制劑，已應(yīng)用于臨床。羅沙司他應(yīng)用于尚未透析的慢性腎臟病患者及已行腎臟替代治療的終末期腎衰患者的RCT研究[35-36]顯示，羅沙司他與阿法依泊汀治療效果相當，且可顯著降低鐵調(diào)素，增加總鐵結(jié)合力。目前的數(shù)據(jù)表明，羅沙司他不受微炎癥狀態(tài)干擾，使用過程中無須補鐵，暫未發(fā)現(xiàn)CVD事件升高的證據(jù)。在2020年7月國家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布的《血液凈化標準操作規(guī)程(2020年版)(征求意見稿)》中，首次將羅沙司他列入腎性貧血治療方案。目前HIF-PHI尚未大規(guī)模應(yīng)用，且HIF參與血糖、血脂、血管生成等多方面的調(diào)節(jié)[26]，其安全性仍需要進一步臨床驗證。

3.4.2 鐵調(diào)素通路抑制劑 鐵調(diào)素特異性阻滯劑如PRS-080[37]，是一種人工合成的類載脂蛋白藥物，可與鐵調(diào)素特異性結(jié)合，使其失去生物學(xué)活性，現(xiàn)已完成Ⅰ期臨床試驗；除此之外，鐵調(diào)素生成抑制劑如LY3113593[38]，臨床試驗證實在CKD患者中，可通過抑制鐵調(diào)素的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加，改善貧血。這些研究可能在將來為腎性貧血的治療提供新的方法，同時加深對于鐵調(diào)素與腎性貧血機制的認識。

4 小結(jié)

腎性貧血是慢性腎臟病患者的常見并發(fā)癥。因其對預(yù)后的不良影響，腎臟科醫(yī)生需密切關(guān)注隨訪患者的Hb水平，并制定個性化用藥方案。EPO不足、鐵缺乏、HIF調(diào)節(jié)系統(tǒng)均與之密切相關(guān)。與傳統(tǒng)的ESAs及鐵劑相比，HIF-PHI通過其獨特的作用機制，促進內(nèi)源性EPO的生成，平穩(wěn)糾正貧血，并顯著降低鐵調(diào)素，避免CVD等高風(fēng)險事件發(fā)生，有望成為腎性貧血的一線用藥，而鐵調(diào)素阻滯劑等藥物療效，還需要進一步臨床試驗的驗證。