黃佩瓊 宋曉甜 蒲強(通信作者)

437100湖北科技學院1，湖北咸寧

550000貴州省疾病預防控制中心2，貴州貴陽

550000貴州醫(yī)科大學附屬烏當醫(yī)院3，貴州貴陽

類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一類主要涉及外周關(guān)節(jié)發(fā)生侵蝕性改變的慢性炎癥性疾病。RA影響日?；顒?，顯著降低患者生活質(zhì)量，并發(fā)癥是RA 診斷的主要難題。心血管疾病(CVD)是RA 患者早期死亡和猝死的主要原因，這可能是由于動脈粥樣硬化加速發(fā)展的原因。傳統(tǒng)CV風險因素如吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常和肥胖獨立于RA 患者的CVD 發(fā)展、亞臨床動脈粥樣硬化發(fā)展和CVD 死亡風險增加。慢性炎癥在RA患者亞臨床動脈粥樣硬化和CVD 事件發(fā)展中發(fā)揮重要作用。對CVD 風險進行有效分層，識別CVD發(fā)生高危風險的RA患者對RA診治具有重要意義[1-2]。然而，目前CVD 風險篩查和治療策略往往低于RA患者實際CVD 發(fā)生風險。因此，尋求可能有助于識別高CVD 風險的RA 患者標志物已成為RA 研究領(lǐng)域熱點課題。本文綜述RA患者CVD 發(fā)生風險的血清學標志物研究進展，尤其關(guān)注新發(fā)現(xiàn)的遺傳基因和血清學生物標志物。

內(nèi)皮功能障礙是內(nèi)皮全身性病理狀態(tài)，也是RA動脈粥樣硬化發(fā)展的早期步驟。內(nèi)皮功能障礙可以通過動脈因NO的釋放減少或分解增加，進而使響應物理和化學刺激而擴張的能力受損而確定。持續(xù)內(nèi)皮功能障礙易導致血管壁損傷，從而引起頸動脈內(nèi)膜中層厚度(cIMT)增加或?qū)е骂i動脈斑塊，這兩種結(jié)局均可通過頸動脈超聲波評估。事實上，RA患者單側(cè)頸動脈斑塊CVD事件風險增加2.5倍，雙側(cè)頸動脈斑塊CVD事件風險增加4.3倍。

細胞因子構(gòu)成廣泛類別的小蛋白，PTX-3 是由樹突狀細胞、外周血淋巴細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和脂肪細胞等產(chǎn)生，是適應性免疫的必需成分，在先天免疫應答促炎系統(tǒng)效應中發(fā)揮一定作用。

趨化因子屬于小細胞因子家族，具有誘導鄰近細胞定向趨化能力。C-C 趨化因子受體5 型(CCR5)是位于白細胞表面的蛋白，通過趨化因子受體參與免疫應答。CCR5 在RA 發(fā)病機制和動脈粥樣硬化中具有潛在的促炎作用。一項西班牙RA患者的研究表明，由于32-bp缺失導致截短的非功能性受體(CCR5Δ32 rs 333多態(tài)性)與CVD具有相關(guān)性，CCR5Δ 32 缺失顯示出更高的血管介導舒張功能(FMD)值(7.03±6.61)%與(5.51±4.66)%，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.024)。這些結(jié)果支持了CCR5Δ32 rs 333 能夠抵抗RA 患者內(nèi)皮功能障礙發(fā)展。巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)是主要來自巨噬細胞的細胞因子，據(jù)報道其有助于CVD 發(fā)展?；蛘呤荕IF 顯示出趨化因子樣功能，并作為炎癥細胞募集和動脈粥樣硬化形成的主要調(diào)節(jié)劑。以往研究報道，用較高血漿MIF 水平(起始于-794 位點的[CATT5-8]四核苷酸重復元件和-173 位點的[G/C]單核苷酸多態(tài)性)相關(guān)的兩個MIF 多態(tài)性以確定其與RA 中CVD 潛在的相關(guān)性。然而，這些遺傳變異都不與CVD 事件發(fā)展相關(guān)[3-4]。

脂肪因子是一組特定由脂肪組織分泌的免疫介質(zhì)蛋白。這些分子影響代謝過程，如葡萄糖和脂質(zhì)代謝，并在風濕性疾病靶組織和細胞中發(fā)揮有效調(diào)節(jié)作用。

瘦素是另一種主要由脂肪細胞產(chǎn)生的脂肪因子，通過抑制食物攝取和刺激能量消耗在體重調(diào)控中起關(guān)鍵作用。瘦素還誘導單核細胞和巨噬細胞分泌IL-6、IL-12 和TNF-α等促炎性細胞因子，而抑制IL-4 等抗炎細胞因子分泌。接受抗TNF 治療的RA 患者中，血液循環(huán)中瘦素水平是肥胖的重要特征。嚴重程度較高的RA 患者中，血清瘦素水平與體重指數(shù)呈顯著正相關(guān)。由于LEP 基因(LEP rs2167270)中遺傳變異體是瘦素水平和肥胖的信號，GarcíaBermúdez 等認為LEP rs 2167270多態(tài)性與RA 患者CVD 病變發(fā)展相關(guān)。抵抗素是另一種由脂肪細胞衍生的在炎癥中發(fā)揮重要作用的脂肪因子。抵抗素在人類脂肪組織中含量極低，主要存在于外周血單核細胞。抵抗素能夠被TNF-α和IL-6 等細胞因子上調(diào)，被認為是NF-κB 活化和細胞因子產(chǎn)生中的重要調(diào)控分子。RA 患者紅細胞沉降率(ESR)平均值、確診時CRP 水平、實驗時ESR、CRP 和血小板計數(shù)與抵抗素水平顯著相關(guān)。此外，研究證實位于RETN 基因的啟動子(RETN rs1862513)多態(tài)性與2 型糖尿病患者腦血管疾病高風險相關(guān)?；谶@些發(fā)現(xiàn)，有研究分析RETN rs1862513 多態(tài)性與RA 患者CVD 風險的相關(guān)性，結(jié)果表明RETN rs1862513 多態(tài)性與RA 患者CVD 發(fā)生風險無相關(guān)性。

SCORE 和Framingham 評分的更新版本分別評估了10年的絕對致命性CVD事件和任何CVD 事件的風險。SCORE 為5%或以上，F(xiàn)ramingham 評分為20%或以上的閾值被認為是強化風險因素管理的指標，主要是CVD 藥物，特別是他汀類藥物。遺憾的是，RA患者CVD風險的有效分層方法仍未完全建立。經(jīng)典風險算法主要是基于傳統(tǒng)CVD 風險因素，用于估計一般人群的CVD 疾病風險，低估了RA 患者CVD 事件發(fā)生率。更重要的是，根據(jù)歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)建議修改的SCORE方法評估，CVD發(fā)生風險較低的RA患者，經(jīng)常發(fā)生缺血性心臟病等并發(fā)癥。此外，一些研究已經(jīng)證實，許多根據(jù)CVD風險算法包括在中度CVD風險類別中的RA患者具有頸動脈斑塊。因此，這些RA 患者應被認為是CVD 發(fā)生高風險人群。所以尋找有助于識別RA患者CVD 發(fā)生風險的分層方法將有助于積極防治RA患者并發(fā)CVD。