蒲 蕾 楊鴻玲 何 強(qiáng) 李貴森 馮韻霖

維持性血液透析(MHD)患者的死亡率仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于同齡的健康人群，心血管疾病是導(dǎo)致MHD患者死亡的主要危險因素。研究發(fā)現(xiàn)慢性水負(fù)荷的增加與MHD患者高血壓，心力衰竭和左心室的肥厚發(fā)生相關(guān)。Ozkahya等[1]的研究分析發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格地提高患者血壓達(dá)標(biāo)率，僅有近5%左右的患者收縮血壓>140 mmhg，需要使用降壓藥物。血壓達(dá)標(biāo)也使患者有更好的生存獲益。研究證實，未達(dá)到目標(biāo)體重的MHD患者， 30d內(nèi)急診就診率，心血管或容量相關(guān)住院率及心血管相關(guān)死亡率更高[2]。Zoccali等[3]的研究也證實容量負(fù)荷增加會增加患者26%的全因死亡率。因此管理MHD患者容量達(dá)標(biāo)是改善患者預(yù)后的重要治療策略。

目前臨床缺乏評價患者容量狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來有利用生物電阻抗原理進(jìn)行人體成分分析監(jiān)測(BCM)方法對患者進(jìn)行體內(nèi)液體量評估。有研究提示，根據(jù)BCM的檢測結(jié)果，能較好地改善血壓控制，改善左心室肥大[4-5]。對利用生物電阻抗法指導(dǎo)維持性透析患者干體重評估研究的Meta分析證實其結(jié)果能有效指導(dǎo)血壓的控制,但沒能證實其對患者死亡的改善作用[6]。我們通過前瞻性研究分析觀察在我院透析中心進(jìn)行過BCM檢測的MHD患者，評價BCM對容量狀態(tài)的判斷是否能預(yù)測患者的預(yù)后，為BCM用于臨床容量狀態(tài)指導(dǎo)提供依據(jù)。

對象和方法

研究對象2014年3～5月在四川省人民醫(yī)院血液透析中心MHD治療的患者，入選標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)年齡為18～75歲；(2)透析齡≥3月；(3)每周透析3次，每次4h；(4)愿意參加此項研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：入選前1月內(nèi)發(fā)生感染，嚴(yán)重胃腸道疾病，急性心力衰竭，急性心肌梗死，活動性肝病或因其他疾病病情危重住院者。血液透析使用費森尤斯4008S或5008透析機(jī)，透析器為P1350，聚砜膜，膜面積為1.35 m2，超濾率為34 ml/(h·mmHg)，采用血液透析或血液透析濾過模式。

資料收集進(jìn)行BCM檢測之前，完成患者人口學(xué)資料的登記，包括年齡，性別，透析齡，慢性腎臟病(CKD)病因，是否合并高血壓，糖尿病，心血管疾病[包括高血壓心臟病，冠心病(心絞痛，陳舊性心肌梗塞)，心肌病，慢性心功能不全等]。同時測量身高，體重，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。并同期抽取空腹透前血，檢測血紅蛋白，全段甲狀旁腺激素(iPTH)，血鈣，血磷，血25(OH)維生素D，血白細(xì)胞介素6(IL-6)。根據(jù)透析前后腎功結(jié)果計算尿素清除指數(shù)(Kt/V)。

BCM測定使用人體成分測量儀(費森尤斯公司，德國)對入選患者進(jìn)行人體成分測定。按測量儀使用說明書要求的步驟進(jìn)行。選擇患者當(dāng)周最后一次透析結(jié)束后為檢測時間點。患者在當(dāng)次透析結(jié)束后平臥休息30 min，進(jìn)行BCM測定。以BCM測定儀檢測質(zhì)量評價參數(shù)≥95為有效測量。記錄測量結(jié)果包括總體液量(TBW)，細(xì)胞外液量(ECW)，細(xì)胞內(nèi)液量(ICW)，瘦組織指數(shù)(LTI)，脂肪組織指數(shù)(FTI)。依據(jù)文獻(xiàn)報道[7]，采用身高矯正的ECW(即ECW/H)，以及ECW/TCW作為容量狀態(tài)評估指標(biāo)。

隨訪觀察時間截止2019年3月，記錄患者死亡，或第一次發(fā)生心腦血管事件住院的時間，以死亡或發(fā)生第一次心腦血管事件(包括心力衰竭，心絞痛，心肌梗塞，腦出血)為研究終點。其他患者觀察至研究結(jié)束。

統(tǒng)計處理采用《SPSS 17.0》 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。正態(tài)分布的計量資料兩兩比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料兩兩比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料兩兩比較采用卡方檢驗。COX回歸法分析容量狀態(tài)指標(biāo)對患者預(yù)后的預(yù)測作用。受試者工作曲線(ROC)及Kaplan-Meier生存分析評價容量狀態(tài)指標(biāo)對患者預(yù)后的預(yù)測能力。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

基線資料本研究共入選76例患者，男性患者34例，女性患者42例，平均年齡57.2±12.0歲，透析齡中位數(shù)79(4～313)個月。CKD原發(fā)病因：原發(fā)性慢性腎小球腎炎40例(52.6 %)，糖尿病腎病16例(21.1 %)，高血壓腎病10例(13.2 %)，其他病因10例(13.2 %)。截止2019年3月，有25例患者發(fā)生終點事件，其中12例患者(47.5%)是因心腦血管事件死亡或住院，無退出患者，51例患者無事件存活至隨訪終點。

相比未發(fā)生終點事件組相比，發(fā)生終點事件組的患者平均年齡更大，合并糖尿病及心血管疾病患者比例更高，IL-6水平更高。在BCM的測定數(shù)據(jù)中，終點事件發(fā)生組ECW/H值更高，ECW/TBW的比值更高。兩組間透析齡，合并高血壓比例，BMI，Kt/V，血鈣，磷，血紅蛋白，PTH，LTI，F(xiàn)TI，TBW及ICW均無差別(表1)。

表1 不同終點結(jié)局患者一般資料及臨床指標(biāo)比較

ICW:細(xì)胞內(nèi)液量；ECW/H:采用身高矯正的ECW

BCM測定容量狀態(tài)與患者預(yù)后的相關(guān)分析單因素COX回歸分析提示ECW/H(HR=1.707，95%CI 1.234～2.360)以及ECW/TBW(HR=2.561，95%CI 1.105～5.939)與患者的不良預(yù)后相關(guān)。將單因素COX回歸分析中P<0.1的因素(年齡、合并高血壓、合并糖尿病、合并心血管疾病、IL-6)及既往文獻(xiàn)報道與維持性透析患者死亡相關(guān)的因素(透析齡及kt/v)納入多因素COX回歸分析：(1)模型1：校正單因素回歸中P<0.1的因素，結(jié)果提示ECW/H每升高0.1L，MHD患者發(fā)生終點事件的風(fēng)險增加1.63倍(HR=1.629，95%CI 1.064～2.494)。(2)模型2：矯正單因素回歸中P<0.1的因素及透析齡，kt/v，結(jié)果提示ECW/H每升高0.1L,MHD患者發(fā)生終點事件的風(fēng)險增加2.18倍(HR=2.179，95%CI 1.299～3.657)。因此提示ECW/H是MHD患者不良預(yù)后的獨立危險因素，且采用模型2，ECW/H與HD患者不良事件的發(fā)生更具相關(guān)性(表2)。

表2 多元COX回歸分析ECW/H及ECW/TBW與患者終點事件發(fā)生的相關(guān)關(guān)系

ECW/H預(yù)測MHD患者不良預(yù)后的閾值分析使用ROC曲線分析檢測ECW/H預(yù)測患者不良預(yù)后的界值，結(jié)果提示，受試者工作曲線下面積(AUC)為0.731(P=0.001)。當(dāng)ECW/H為7.47 L/m，其預(yù)測患者發(fā)生不良預(yù)后的敏感度84%，特異度為56.9%(圖1)。采用Kaplan-Meier生存分析法，分析該閾值對患者死亡的預(yù)測能力，提示ECW/H≥7.47 L/m組患者的累計生存率明顯低于ECW/H<7.47 L/m組(P= 0.002)(圖2)。

圖1 采用身高矯正的細(xì)胞外液量預(yù)測維持性血液透析患者不良預(yù)后的ROC曲線

圖2 Kaplan-Meier生存分析采用身高矯正的細(xì)胞外液量(ECW/H)與患者生存率

討 論

達(dá)到理想的容量狀態(tài)是血液透析治療主要目的之一。目前臨床上評判容量狀態(tài)的方法包括臨床表現(xiàn)(如水腫、血壓)，超聲評價下腔靜脈直徑(ICV)，及B型腦鈉肽(BNP)等，其可靠性均轉(zhuǎn)較低。Agarwal等[8]進(jìn)行的一項橫斷面調(diào)查，納入146例無癥狀的MHD患者，發(fā)現(xiàn)下肢水腫與血液容量監(jiān)測，血漿容量狀態(tài)，下腔靜脈直徑等反映容量狀態(tài)的指標(biāo)間沒有相關(guān)性，提示水腫并不能正確地反映MHD患者的容量狀態(tài)。臨床上常常把血壓升高作為容量過多的標(biāo)志，Voroneanu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，血壓升高患者中29.3%無容量負(fù)荷增多表現(xiàn)，血壓正常患者中9%存在容量負(fù)荷過多。同時研究評價了ICV及氨基末端腦鈉肽(NT-BNP)對容量狀態(tài)的判斷能力。其中ICV的陽性預(yù)測值僅18%，假陰性45%；以NT-BNP 5 300 pg/ml作為閾值的敏感度僅60%，特異度僅45%，假陽性達(dá)73%。Wabel等[10]的研究提示10%的水負(fù)荷過重患者透析前收縮壓<140 mmHg。Yoowannakul 等[11]評價了NT-BNP與MHD患者心臟指數(shù)的關(guān)系，提示NT-BNP與左心腔室大小有關(guān)，但與右心腔室大小無關(guān)。而右心狀態(tài)更能反映血管內(nèi)的容量狀態(tài)，因此認(rèn)為NT-BNP不能有效地反映患者的容量狀態(tài)。ICV還受到血管舒張功能影響，無殘余腎功能的CKD患者可出現(xiàn)NT-BNP蓄積[12]，因此血壓，ICV及NT-BNP均不是評估CKD患者容量狀態(tài)可靠的預(yù)測指標(biāo)。

Yoowannakul等[11]的研究同時評價了BCM測定結(jié)果與心臟結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果提示ECW與右心腔室大小有正相關(guān)關(guān)系，提示BCM測定的結(jié)果可能是反映患者血漿容量狀態(tài)更可靠的指標(biāo)。本研究測定了MHD患者的BCM指標(biāo)，分析其與患者死亡及心腦血管事件住院的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果提示ECW/H是MHD患者終點事件的獨立預(yù)測指標(biāo)。終點事件中近50%是心腦血管事件，因此提示ECW/H可能預(yù)測容量相關(guān)的事件發(fā)生。使用ROC曲線對ECW/H閾值的分析，ECW/H曲線下面積為0.731，對HD患者不良事件的發(fā)生具有預(yù)測價值(P=0.001),ECW/H為7.47 L/m，其預(yù)測患者發(fā)生不良預(yù)后的特異度為54.9 %，敏感度為84%。Kaplan-Meier生存分析提示，ECW/H≥7.47 L/m組患者的總體生存率是明顯低于ECW/H<7.47 L/m組的。因此ECW/H可能作為指導(dǎo)MHD患者調(diào)整治療方案的參考指標(biāo)。一項干預(yù)性研究應(yīng)用BCM反映容量狀態(tài)，調(diào)整干體重，對照組僅通過臨床判斷進(jìn)行調(diào)整。隨訪1年，干預(yù)組血壓，左心房容量及動脈硬化指數(shù)明顯降低，而對照組無變化[5]。Onofriescu等[13]對131例MHD患者進(jìn)行的隨機(jī)對照研究，干預(yù)組應(yīng)用BCM測定結(jié)果進(jìn)行容量控制，2.5年的隨訪，相比對照組，干預(yù)組的容量負(fù)荷，收縮壓及動脈硬化指標(biāo)均明顯下降，非矯正的全因死亡風(fēng)險降低近90%。因此應(yīng)用BCM方法對透析患者進(jìn)行容量評估是比較客觀和可靠的方法。

BCM檢測的指標(biāo)可以通過不同方式反映患者容量狀態(tài)，包括以身高(H)或體重(W)做矯正的ECW值，ECW/TBW比值，OH/ECW指數(shù)(△HS)[7]。Chen等[14]發(fā)現(xiàn)ECW/ICW是預(yù)測腹膜透析患者死亡的獨立危險因素。另有研究以△HS>15% 作為容量過多的標(biāo)志，發(fā)現(xiàn)△HS>15%組患者死亡風(fēng)險明顯升高，且獨立于血壓的影響，是MHD患者死亡的獨立危險因素[15-16]。以O(shè)H/ECW作為HD患者容量調(diào)整的參考，干預(yù)組平均水負(fù)荷，左心室重量指數(shù)，血壓水平均有明顯下降[5]。既往的研究結(jié)果也提示ECW/TBW與OH/ECW有直線相關(guān)關(guān)系[17]。本研究選擇了ECW/H，ECW/TBW指標(biāo)作為反映患者容量狀態(tài)的指標(biāo)，發(fā)生終點事件組的ECW/H及ECW/TBW值更高。單因素COX回歸分析結(jié)果提示ECW/H，ECW/TBW與患者的不良事件發(fā)生有相關(guān)關(guān)系(P=0.001)。多因素COX回歸分析提示ECW/H是患者發(fā)生不良事件的獨立危險因素，但ECW/TBW與患者不良事件的發(fā)生無獨立的相關(guān)關(guān)系。提示ECW/H對HD患者預(yù)后的預(yù)測能力是優(yōu)于ECW/TBW的。本研究中未發(fā)現(xiàn)ECW/TBW的升高與MHD患者預(yù)后存在獨立相關(guān)關(guān)系，可能其升高既可以因為容量負(fù)荷增加致ECW升高，也可以因為營養(yǎng)不良導(dǎo)致TBW降低，故其比值并不能很好地反映容量變化，因此可能對容量相關(guān)所致的不良事件的預(yù)測能力不佳[7]。

本研究是一項觀察性分析，樣本量較小。BCM的測定為基線測量結(jié)果，缺乏動態(tài)監(jiān)測。需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，分析BCM結(jié)果動態(tài)變化對預(yù)后的影響，并執(zhí)行依據(jù)ECW/H值的前瞻性干預(yù)性研究進(jìn)一步證實其臨床的使用價值。

總之，本研究通過前瞻性分析5年隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果提示BCM測定的ECW/H與MHD患者的不良事件發(fā)生有獨立相關(guān)關(guān)系，因此根據(jù)BCM的評價結(jié)果調(diào)整并維持患者理想容量狀態(tài)能可能有利于改善患者預(yù)后。