伍倩倩 綜述 文吉秋 審校

腎移植是終末期腎病(ESRD)最有效的腎臟替代治療方法。但引起ESRD的各種原發(fā)性腎小球疾病均可在腎移植后復(fù)發(fā)，如IgA 腎病(lgAN)、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、特發(fā)性膜性腎病(IMN)、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的膜增生性腎小球腎炎、C3腎小球病等，并可能導(dǎo)致移植腎功能不全。不同原發(fā)性腎小球疾病腎移植后的復(fù)發(fā)風(fēng)險、總體生存率等預(yù)后指標(biāo)存在顯著差異[1]。本文主要綜述在腎移植后原發(fā)性腎小球疾病復(fù)發(fā)的危險因素、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后的最新進(jìn)展。

lgA腎病

復(fù)發(fā)率及臨床表現(xiàn)lgAN是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)率報道不一。其組織學(xué)復(fù)發(fā)時間早，且復(fù)發(fā)率高達(dá) 50%～60%，而臨床復(fù)發(fā)率僅為 15%～30%，移植前伴有新月體的lgAN患者可在腎移植后短期復(fù)發(fā)[2]。移植腎IgAN復(fù)發(fā)的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者無臨床癥狀，多為持續(xù)性鏡下血尿，也可出現(xiàn)蛋白尿甚至大量蛋白尿。絕大部分不伴有移植腎功能不全，部分患者出現(xiàn)肉眼血尿和急進(jìn)性移植腎功能不全[3]。

復(fù)發(fā)危險因素年輕受者、自體有新月體或快速進(jìn)展至ESRD、腎移植后未用激素或者早期停用激素、未使用誘導(dǎo)療法、人類白細(xì)胞抗原(HLA)零錯配、特定的HLA等位基因亞型[3-5]、血清IgA高、循環(huán)中半乳糖缺乏的IgA1和IgA-IgG復(fù)合物水平高、循環(huán)中IgA-CD89復(fù)合物的水平較低以及多糖特異性lgG抗體[6]，以及親屬活體供腎及IL-10的多態(tài)性[2]。

治療及預(yù)后常規(guī)治療包括糖皮質(zhì)激素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、大黃提取物。伴新月體的lgAN患者，需使用大劑量甲潑尼龍沖擊、環(huán)磷酰胺和血漿置換治療(表2)。有學(xué)者認(rèn)為抗胸腺免疫球蛋白誘導(dǎo)治療可預(yù)防lgAN的復(fù)發(fā)[7]。日本研究報道扁桃體切除術(shù)對lgAN復(fù)發(fā)患者治療有效，小樣本臨床研究證實(shí)抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)在改善蛋白尿和延遲復(fù)發(fā)后移植物丟失方面有積極作用，而抑制補(bǔ)體活化可能對移植腎lgAN復(fù)發(fā)具有治療作用[2]。研究表明與其他原發(fā)性腎小球病相比，lgAN腎移植后人/腎存活率最佳，但I(xiàn)gAN復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)相比其移植腎失功的風(fēng)險顯著增加[2]。最近研究發(fā)現(xiàn)，伴有新月體的移植腎IgAN預(yù)后較差，提示這類患者需要積極治療后再行移植[3]。

局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)

復(fù)發(fā)率及臨床表現(xiàn)大約30%的原發(fā)性FSGS會在腎移植后復(fù)發(fā)，成人FSGS復(fù)發(fā)平均時間為 7.5 個月，最早在腎移植術(shù)后數(shù)小時，而兒童平均復(fù)發(fā)時間為 2周[2]。臨床主要表現(xiàn)為腎病綜合征。早期復(fù)發(fā)的患者可伴有移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF)，需要與其他原因?qū)е碌腄GF相鑒別，而晚期復(fù)發(fā)癥狀較為隱匿[8]。

復(fù)發(fā)危險因素Alasfar等[9]建立了臨床評分系統(tǒng)來預(yù)測FSGS復(fù)發(fā)，包括5個臨床參數(shù)：白種人、發(fā)病年齡<30歲、自體腎在5年內(nèi)快速進(jìn)展為ESRD、白蛋白<30 g/L、因FSGS復(fù)發(fā)而導(dǎo)致移植腎失功。符合其中三項(xiàng)及以上者FSGS復(fù)發(fā)概率明顯升高。除此之外，血液和尿液可溶性尿激酶纖溶酶原激活受體(suPAR)水平、抗CD-40自身抗體、抗人血管緊張素Ⅱ受體1(AT1R)抗體水平[10]也可作為移植腎FSGS復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物(表1)。

表1 原發(fā)性腎小球腎炎腎移植后復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物及臨床意義[10]

復(fù)發(fā)機(jī)制既往認(rèn)為FSGS復(fù)發(fā)是由于血液中循環(huán)因子的存在，但循環(huán)因子的成分目前仍未清楚。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，半數(shù)以上FSGS患者血清suPAR水平升高，且通過免疫抑制降低血清suPAR水平可增加臨床緩解幾率[11]。 suPAR主要參與FSGS復(fù)發(fā)的發(fā)病過程，其通過激活足細(xì)胞的β(3)整合素，導(dǎo)致足突消失和蛋白尿，且抗-CD40可加重suPAR介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷[12]。

治療和預(yù)后FSGS復(fù)發(fā)的常規(guī)治療包括血漿置換、環(huán)孢素A、抗CD20單抗、ACEI/ARB和降血脂治療。Fornoni等[13]發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗可通過鞘磷脂磷酸二酯酶酸樣3b (SMPDL-3b)蛋白維持足細(xì)胞肌動蛋白骨架，從而保護(hù)足細(xì)胞。Alasfar等[9]提出移植前預(yù)防性治療(如血漿置換、利妥昔單抗)雖不能降低復(fù)發(fā)率，但在一定程度上能夠改善預(yù)后。目前對移植前進(jìn)行預(yù)防治療的療效仍存在爭議。有報道阿巴西普(CTLD4-Ig)可通過維持B7-1(CD80)陽性患者足突細(xì)胞中 β1-整合素的活化減少蛋白尿[14]，但Delville等[15]研究指出阿巴西普并不能有效治療移植腎FSGS。最近，有研究指出對于血漿置換和利妥昔單抗無效的FSGS復(fù)發(fā)病例，使用促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)可使部分患者獲得緩解[16]，而奧法木單抗、抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)的治療效果正在進(jìn)一步驗(yàn)證。移植后FSGS復(fù)發(fā)患者發(fā)生移植腎失功的概率是未復(fù)發(fā)患者的五倍[3]。Francis等[17]發(fā)現(xiàn)移植后復(fù)發(fā)FSGS的患者和未復(fù)發(fā)患者五年生存率分別是52%和83%。

特發(fā)性膜性腎病(IMN)

復(fù)發(fā)率和臨床表現(xiàn)IMN復(fù)發(fā)通常在腎移植后1年左右，有些復(fù)發(fā)患者并無臨床表現(xiàn)，通過常規(guī)活檢發(fā)現(xiàn)，其復(fù)發(fā)第二個高峰期是在腎移植后5年[2]。IMN的復(fù)發(fā)率為30%～50%[2,18]，澳大利亞和新西蘭透析和移植登記處(ANZDATA)的數(shù)據(jù)顯示IMN的10年臨床復(fù)發(fā)率是16%，15年為18%[5]。臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿(≥3.5 g/24h)，部分患者合并血尿和血清肌酐(SCr)升高，少部分患者合并低蛋白血癥和水腫[8]。

復(fù)發(fā)機(jī)制及危險因素Beck等[19]首先發(fā)現(xiàn)80%的IMN患者血循環(huán)中有抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體，隨后發(fā)現(xiàn)PLA2R抗體與腎移植后膜性腎病復(fù)發(fā)相關(guān)。循環(huán)中抗PLA2R抗體與抗原結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體導(dǎo)致足細(xì)胞損傷而產(chǎn)生蛋白尿，且對于PLA2R陽性的膜性腎病患者發(fā)生耐藥性可能與其表位擴(kuò)展有關(guān)[20]。Cosio等[2]提出血中抗PLA2R抗體對移植腎膜性腎病復(fù)發(fā)具有良好的預(yù)測價值(83%)，移植前抗PLA2R抗體陽性的患者復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～76%，而抗體陰性的患者復(fù)發(fā)率為30%。有研究表明監(jiān)測抗PLA2R1 IgG4的滴度有助于預(yù)測MN的復(fù)發(fā)，且對抗PLA2R陽性患者進(jìn)行強(qiáng)免疫抑制治療可預(yù)防復(fù)發(fā)[21]。故循環(huán)血中抗PLA2R抗體水平可在一定程度上用于預(yù)測IMN復(fù)發(fā)幾率、監(jiān)測治療效果和鑒別診斷。Sethi等[22]在PLA2R陰性的膜性腎病患者中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)表皮生長因子1蛋白(NELL-1)和 exostosin 1 (EXT1)和exostosin 2 (EXT2)存在。除此之外，位于足細(xì)胞表面的其他靶抗原如中性內(nèi)肽酶(NEP)、1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(THSD7A)、醛糖還原酶(AR),超氧化物歧化酶-2 (SOD2),α烯醇酶(α-ENO)等對腎移植后IMN復(fù)發(fā)的風(fēng)險評估和價值還需進(jìn)一步研究(表1)。

有研究總結(jié)了IMN復(fù)發(fā)的風(fēng)險評估和管理方法：在移植前出現(xiàn)高滴度的血清抗PLA2R抗體，自體腎快速進(jìn)展的ESRD，在IMN復(fù)發(fā)前，特別是5年內(nèi)出現(xiàn)移植物失功是IMN復(fù)發(fā)的高危因素。在移植后要密切監(jiān)測血清中抗PLA2R抗體，尿蛋白水平并早期做移植腎活檢[10]，以盡早發(fā)現(xiàn)IMN的復(fù)發(fā)。

治療及預(yù)后常規(guī)治療包括控制蛋白尿(ACEI、ARB)、糖皮質(zhì)激素、烷化劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(CNI)、利妥昔單抗、雷公藤多苷片等(表2)。PLA2R抗體在IMN復(fù)發(fā)中起到關(guān)鍵作用，抗CD20單抗可降低PLA2R抗體，從而緩解IMN患者蛋白尿，一項(xiàng)研究觀察使用抗CD20單抗治療復(fù)發(fā)IMN，隨訪12個月有50%患者(10/20)達(dá)到完全緩解[23]。有個案報道復(fù)發(fā)的IMN使用抗CD20單抗治療效果欠佳，后使用蛋白酶抑制劑治療(如硼替佐米)獲得緩解[24]。復(fù)發(fā)性IMN很少自發(fā)緩解，10年移植腎丟失率一般為10%，部分患者高達(dá)50%[2]。

膜增生性腎小球腎炎(MPGN)

在2011年Sethi等[25]提出MPGN新分型，即根據(jù)免疫熒光分為免疫球蛋白介導(dǎo)的MPGN和補(bǔ)體介導(dǎo)的MPGN。免疫復(fù)合物介導(dǎo)的MPGN是指腎小球有單克隆或多克隆免疫球蛋白沉積,而補(bǔ)體介導(dǎo)的MPGN是指腎小球有C3的沉積而無免疫球蛋白沉積，也稱為C3腎小球病，包括C3腎小球腎炎(C3GN)和致密沉積物病(DDD)。

增生性腎小球腎炎伴單克隆lgG沉積(PGNMID)

復(fù)發(fā)率及臨床表現(xiàn) 早期梅奧資料顯示PGNMID復(fù)發(fā)率為30%～35%，復(fù)發(fā)后移植物失功率為10%；而多克隆免疫球蛋白介導(dǎo)的MPGN復(fù)發(fā)率為66%，復(fù)發(fā)后移植物失功率為50%[2]，近期一項(xiàng)回顧性研究對PGNMID腎移植術(shù)后行常規(guī)移植腎活檢，發(fā)現(xiàn)組織學(xué)復(fù)發(fā)率高達(dá)89%[26]。PGNMID的臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、肌酐升高，血液中僅極少數(shù)患者血液中能檢出單克隆免疫球蛋白。

危險因素和發(fā)病機(jī)制 目前認(rèn)為移植腎復(fù)發(fā)的機(jī)制與自體腎PGNMID發(fā)病機(jī)制是一致的，目前對移植腎PGNMID的發(fā)病機(jī)制不完全清楚。血液中檢出單克隆免疫球蛋白可能是復(fù)發(fā)的高危因素[26]。

治療和預(yù)后 有報道顯示抗CD20抗體能夠有效治療PGNMID[2]。研究顯示移植后1個月，接受和未接受利妥昔單抗預(yù)處理的患者移植物功能無統(tǒng)計學(xué)差異，但接受預(yù)處理的患者估計腎小球?yàn)V過率(eGFR)和蛋白質(zhì)水平更低[27]。有學(xué)者建議對移植腎PGNMID復(fù)發(fā)的治療首先要查明骨髓細(xì)胞克隆來源，對于B細(xì)胞來源給予抗CD20單抗或抗CD19單抗[28]。我們研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗和硼替佐米有助于降低一部分患者的蛋白尿[29]。因PGNMID患者腎移植后早期就會復(fù)發(fā)，建議定期活檢以便早期診斷。盡管PGNMID在移植腎中復(fù)發(fā)率很高，但是絕大部分進(jìn)展比較緩慢，并對利妥昔單抗和硼替佐米治療都有一定的反應(yīng)，梅奧報道其移植腎中位生存期可達(dá)92月[28]。因此，PGNMID患者仍可接受腎移植。對于PGNMID來說，病程中出現(xiàn)大量蛋白尿、診斷到移植時間較長是移植物失功的獨(dú)立預(yù)測因子。

C3腎小球病(C3GN)

復(fù)發(fā)率及臨床表現(xiàn) 研究顯示C3GN復(fù)發(fā)率為70%，復(fù)發(fā)后移植物失功率為50%，而DDD復(fù)發(fā)率高達(dá)80%～90%[2]?；仡櫺苑治鲲@示DDD患者(6/7)比C3GN患者更易發(fā)生移植物衰竭(3/12)[30]，且與單克隆免疫球蛋白相關(guān)的C3GN復(fù)發(fā)更早，更嚴(yán)重[31]。C3 腎小球病復(fù)發(fā)可表現(xiàn)為血尿、蛋白尿，SCr升高，部分患者伴腎功能不全,血液中補(bǔ)體水平持續(xù)下降(表2)[8,31]。

表2 各原發(fā)性腎小球疾病腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床特點(diǎn)及治療措施

危險因素和發(fā)病機(jī)制 復(fù)發(fā)潛在的危險因素包括性別、年齡、基因表型、自身抗體和補(bǔ)體紊亂的狀態(tài)[32]。目前未有研究明確C3腎小球腎炎復(fù)發(fā)的高危因素。其發(fā)病機(jī)制與體內(nèi)存在針對補(bǔ)體的自身抗體、補(bǔ)體基因突變、補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子基因突變有關(guān)[25]。

治療及預(yù)后 Smith等[32]提出自體腎C3GN的診斷策略，即盡快評估補(bǔ)體水平，判斷補(bǔ)體失調(diào)程度，根據(jù)腎活檢病理表現(xiàn)進(jìn)行疾病分期：病理表現(xiàn)為輕度炎癥者給予ACRI/ARB、降脂等支持療法；中度炎癥者可嘗試用嗎替麥考酚酯(MMF)治療；重度炎癥(即明顯的膜增生性病變，毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變或新月體性腎小球腎炎)給予甲潑尼龍沖擊治療，也可選擇針對補(bǔ)體的單克隆抗體治療。對于C3GN合并單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎病，有研究建議進(jìn)行化療或其他免疫抑制劑以達(dá)到血液反應(yīng)[33]，針對B細(xì)胞克隆的治療可能會改善移植腎的存活率[34]。梅奧早期研究顯示傳統(tǒng)的免疫抑制劑(甲潑尼龍沖擊、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺)對移植腎C3GN治療欠佳[31]，而后有多例個案報道利妥昔單抗治療無效的C3GN復(fù)發(fā)患者對依庫麗單抗有部分反應(yīng)[30,35]，非對照研究也顯示依庫麗單抗對移植腎C3GN治療有效[2]，但隨后法國和美國兩項(xiàng)回顧性研究均表明依庫麗單抗對移植腎C3腎小球病無效或療效欠佳[30,35]，其確切療效還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。除此之外，ACH-0144471、LNP023、APL2、AMY-101、OMS721、Avacopan等抗補(bǔ)體藥物的有效性還需進(jìn)一步的研究[32]。

小結(jié):各原發(fā)腎小球疾病在腎移植后都有一定的復(fù)發(fā)率，均會影響移植腎的預(yù)后，因此在腎移植前需充分了解復(fù)發(fā)風(fēng)險及對移植腎的影響，必要時采取一定的預(yù)防措施。腎小球疾病的新型分類方法，有助于探索移植腎腎小球疾病復(fù)發(fā)的機(jī)制，從而尋找有價值的預(yù)測因素，并制定個性化的治療措施。需重視新型治療方法在腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)中應(yīng)用，以提升治療效果，從而獲得更好的移植腎存活率。