李沁園 婁麗娜 龍曉露 楊羽 許艷玲

摘 要：環(huán)糊精與不同藥物包合可改變藥物的理化性質(zhì)、增強穩(wěn)定性、提高生物利用度、減少不良反應(yīng)并改善藥理作用；將β-環(huán)糊精改性獲得的衍生物可增強藥物的抗腫瘤活性，減輕抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒性，產(chǎn)生緩釋控釋作用。著重對近年來β-環(huán)糊精與抗生素、抗毒素、抗結(jié)核病藥形成的包合物及β-環(huán)糊精衍生物對多柔比星、喜樹堿、紫杉醇抗癌藥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為今后環(huán)糊精及其衍生物用作藥物載體，尤其是抗腫瘤藥物的使用，提供了參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：β-環(huán)糊精；包合物；抗腫瘤藥物；喜樹堿；緩釋控釋

基金項目：2018年天津農(nóng)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目“環(huán)糊精封孔介孔二氧化硅納米藥物載體的制備及其響應(yīng)性研究”（201810061126）

1 環(huán)糊精及其衍生物概述

環(huán)糊精是一類具有錐形空心圓柱形結(jié)構(gòu)的半天然環(huán)狀低聚寡糖，通常由許多鏈狀呈環(huán)形的葡萄糖單元組成，當(dāng)單元分子數(shù)目為6、7、8時，分別稱為α-、β-和γ-環(huán)糊精，而β-環(huán)糊精因不具有毒性、價格低廉、容易獲取并可增強疏水性藥物溶解性的特點而被廣泛應(yīng)用[1]。由于外部親水性較強，易吸引親水性分子，而內(nèi)腔疏水性較強，可包裹疏水性分子的特點，環(huán)糊精常作為主體將各種具有疏水性質(zhì)的分子包裹于空腔中，使分子對酸及淀粉酶的耐受性強，產(chǎn)生較好的熱穩(wěn)定性且不易分解。很多藥物的水溶性差，性質(zhì)不穩(wěn)定，當(dāng)β-環(huán)糊精與其形成包合物后，可改變藥物的某些物理、化學(xué)性質(zhì)，例如溶解度提高、穩(wěn)定性增強、生物利用度提高、不良反應(yīng)減少等。另外，將不同官能團引入環(huán)糊精，能形成新的環(huán)糊精衍生物，承載藥物后可明顯延長藥物在體內(nèi)的滯留時間、增強藥物的靶向性、提高生物利用度、改善藥物性質(zhì)。下面對β-環(huán)糊精及其衍生物用作藥物載體，包合抗癌藥物、抗生素藥物等方面的應(yīng)用進(jìn)行闡述。

2 β-環(huán)糊精衍生物包合抗癌藥物的研究進(jìn)展

通過對β-環(huán)糊精進(jìn)行修飾，引入Fe3O4納米微球、葡聚糖-苯并咪唑納米凝膠、聚（N-異丙基丙烯酰胺）、超支化聚甘油等形成不同結(jié)構(gòu)的復(fù)合物，使其應(yīng)用于抗癌藥物，可增加聚合物的載藥量、增強水溶性、抑制腫瘤生長、減輕抗癌藥物的細(xì)胞毒性；能改變藥物在腫瘤部位的分布，實現(xiàn)藥物的緩釋控釋作用[2]。本研究將介紹近年來對多柔比星、喜樹堿、紫杉醇3種重要抗癌藥物的研究進(jìn)展。

2.1 β-環(huán)糊精包合多柔比星的研究

多柔比星，也稱阿霉素，是一種廣譜抗惡性腫瘤藥，通過嵌入脫氧核糖核酸（Deoxyribo Nucleic Acid，DNA）抑制核酸的合成，影響腫瘤細(xì)胞的生成。用β-環(huán)糊精包合Fe3O4納米微球形成包合物，將阿霉素裝入其中形成的載藥系統(tǒng)，可提高載藥量，在pH=7.4的磷酸鹽緩沖液中緩慢釋放，在體外產(chǎn)生緩釋作用[3]；葡聚糖-苯并咪唑?qū)H具有響應(yīng)性，在pH=7.4時，能負(fù)載抗腫瘤藥物阿霉素，在pH=5.3時，自動釋放。通過調(diào)節(jié)pH，可作為抗癌藥物的載體，接入β-環(huán)糊精形成超分子交聯(lián)的納米凝膠，可以負(fù)載阿霉素。阿霉素在pH=5.3時，可從藥物輸送系統(tǒng)中釋放80%，pH=7.4時，釋放效果明顯減弱至40%。這種納米凝膠產(chǎn)生的交聯(lián)作用可提高載體的穩(wěn)定程度，增加載藥量，并且通過調(diào)節(jié)不同的pH對藥物起到緩釋作用[4]；聚（N-異丙基丙烯酰胺）由多個N-異丙基丙烯酰胺聚合而成，其表面既有疏水基團又有親水基團，且對溫度較為敏感，若在β-環(huán)糊精和偶氮苯包載阿霉素時引入聚（N-異丙基丙烯酰胺），形成的空心納米球可通過改變溫度控制阿霉素的釋放[5]。

2.2 β-環(huán)糊精包合喜樹堿的研究

喜樹堿是從喜樹中提取的生物堿，為植物類抗癌藥物，通過抑制核酸的合成來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但具有毒副作用較大、穩(wěn)定性較差的特點。環(huán)糊精聚合物通過包合喜樹堿，能提高其溶解性、穩(wěn)定性和釋放速率，改善了藥物的釋放率，使累積釋放量占總載藥量的百分比增加[6]。合成負(fù)載喜樹堿的交聯(lián)羧甲基-β-環(huán)糊精/Fe3O4磁性納米復(fù)合物，在一定條件下，喜樹堿可從磁性納米載體中釋放并殺死癌細(xì)胞，還可減少對正常細(xì)胞的損傷[7]；將喜樹堿與金剛烷胺相連，再連接甲氧基-聚乙二醇-β-環(huán)糊精，形成包裹喜樹堿的大分子復(fù)合物甲氧基-聚乙二醇-β-環(huán)糊精/喜樹堿-金剛烷胺納米膠束，可以控制喜樹堿在腫瘤細(xì)胞中的釋放[8]；將羥基喜樹堿與β-環(huán)糊精-聚乙二醇結(jié)合形成β-環(huán)糊精-聚乙二醇-羥基喜樹堿聚合物，通過高滲透長滯留效應(yīng)（Enhanced Permeability and Retention Effect，EPR）改變聚合物在腫瘤部位的靶向分布，降低羥基喜樹堿的副作用，提高其水溶性和穩(wěn)定性[2]；用羥丙基-β-環(huán)糊精包合羥基喜樹堿，可提高羥基喜樹堿的溶解度，使其在體外產(chǎn)生緩釋作用，其中，40%羥丙基-β-環(huán)糊精產(chǎn)生明顯的增溶現(xiàn)象，包合后的羥基喜樹堿在水中的溶解度可提高近200倍[9]。2.3 β-環(huán)糊精包合紫杉醇的研究

紫杉醇也稱紅豆杉醇，為應(yīng)用廣泛的臨床一線抗癌藥物，但穩(wěn)定性差，缺乏腫瘤靶向性，導(dǎo)致毒副作用較為嚴(yán)重。羥丙基-β-環(huán)糊精包合紫杉醇可明顯提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性；若將羧基化氧化石墨烯與羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合，利用前者親水的性質(zhì)和后者生物相容性較好的特點，包合紫杉醇形成納米復(fù)合微球，產(chǎn)生載藥量增加、生物活性及血液相容性好、對腫瘤的抑制作用明顯增強的良好效果[10]；β-環(huán)糊精與超支化聚甘油形成的共聚物可承載藥物紫杉醇，增加載藥量及藥物的釋放量，控制藥物的釋放速率，用于藥物的負(fù)載、輸送和緩釋，還可作為鼻腔胰島素的輸送和緩釋載體，具有良好的生物兼容性，通過增強胰島素的吸收，顯著降低血糖濃度[10]；若用環(huán)糊精聚合物將具有抗癌作用的紫杉醇和金絲桃素包合，可使二者產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，在增強療效的同時延緩耐藥性的產(chǎn)生[11]。

3 β-環(huán)糊精及其衍生物包合其他藥物的研究進(jìn)展

下面主要介紹β-環(huán)糊精與阿魏酸、抗毒素白藜蘆醇、抗生素阿莫西林、抗菌藥氧氟沙星、抗結(jié)核病藥利福平、異煙肼、吡嗪酰胺幾種藥物的包合作用。

利福平、異煙肼、吡嗪酰胺是對結(jié)核桿菌有較強抗菌作用的抗生素，主要用于治療結(jié)核病。當(dāng)3者與環(huán)糊精采用適當(dāng)物質(zhì)的量比復(fù)合時，可促進(jìn)藥物吸收，提高藥物穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性及生物利用度[12]。白藜蘆醇具有抗炎、抗癌、抗氧化作用，還可用于心血管保護，但在水中的溶解性較差，體內(nèi)生物利用度低，因此，影響其廣泛應(yīng)用，用β-環(huán)糊精包合后可提高吸收峰濃度，延長半衰期，利于口服給藥，增強體內(nèi)吸收能力，還可提高其水溶性及生物利用度，而加入羥丙基-β-環(huán)糊精，殼聚糖粘附后形成的緩釋微球，可延長藥物在體內(nèi)的停留時間，進(jìn)一步增強作用[13]。阿魏酸是肉桂酸的衍生物，對人體起到美白、抗氧化、抗衰老作用，主要用于治療心腦血管疾病和白細(xì)胞減少，但存在易氧化、水溶性小且會對皮膚造成刺激的缺點，通過β-環(huán)糊精包合，可增強阿魏酸的血溶性、防止其被氧化、減弱對皮膚的刺激，具有緩釋作用，適用于局部用藥[14]；利用磺丁基醚-β-環(huán)糊精包合水溶性小的阿魏酸，可顯著提高其溶解度，制成溶液型注射劑，可擴大其應(yīng)用范圍。阿莫西林為常見的青霉素類抗菌藥物，殺菌效果明顯，但存在水溶液穩(wěn)定性差、易水解的缺點，β-環(huán)糊精將其包合可提高溶解度及溶出速率，若對其進(jìn)行修飾形成乙?；?環(huán)糊精，可明顯增強藥物的化學(xué)穩(wěn)定性[15]。

4 結(jié)語

在食品、環(huán)境、化工、農(nóng)藥、醫(yī)藥學(xué)等方面，環(huán)糊精及其衍生物將會有更光明的應(yīng)用前景，通過對環(huán)糊精的改性可獲得比原有環(huán)糊精更優(yōu)良的性質(zhì)，擴大其應(yīng)用范圍。近年來，國外已有一些含環(huán)糊精包合物的醫(yī)藥制劑品種上市，例如地塞米松軟膏劑、吡羅昔康片劑及栓劑、奧美拉唑片劑及腸溶膠囊、碘含漱劑、苯海拉明咀嚼片等。其中，環(huán)糊精可作為穩(wěn)定劑和掩味劑，加速溶出、增溶、抑制揮發(fā)、提高溶解度、降低毒副作用，從而提高生物利用率。與國外相比，我國對環(huán)糊精的利用還不夠充分，希望未來能對其進(jìn)行更廣泛、全面的研究和應(yīng)用。

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