姜瑋 陳璟 呂志陽 單鑫 陳靜 朱琳 聶銳

摘 要：利用熱熔擠出技術(shù)制備熊果酸固體分散體，以改善其外溶出情況。選擇PVP-VA64和Soluplus作為載體材料，采用熱熔擠出技術(shù)分別制備不同比例熊果酸固體分散體，同時(shí)，制備物理混合物；采用紅外光譜（FT-IR）、體外溶出度來表征和評(píng)價(jià)所制備的固體分散體。兩種輔料均可提高熊果酸的體外溶出度，Soluplus體系略優(yōu)于PVP-VA64體系，在30 min累計(jì)溶出率達(dá)到91.1%。FT-IR譜線中3 190.06 cm-1處伸縮振動(dòng)幾乎消失，提示熊果酸與載體輔料之間形成了氫鍵。應(yīng)用熱熔擠出技術(shù)制備的熊果酸固體分散體可改善其體外溶出度。

關(guān)鍵詞：熱熔擠出技術(shù)；熊果酸；固體分散體；溶出度

基金項(xiàng)目：江蘇高?！扒嗨{(lán)工程”資助項(xiàng)目（2018年）；2019江蘇省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目（YB201997）

熊果酸（Ursolic Acid，UA）是無色針形五環(huán)三萜類化合物，在植物領(lǐng)域分布廣泛。熊果酸具有降血脂、抗肝炎、抗腫瘤、抗炎、增強(qiáng)免疫力等藥理作用，且毒性低，副作用較少[1-3]。熊果酸易溶于吡啶、二氧六環(huán)，可溶于乙醇、甲醇、丁酮、丁醇，微溶于苯、氯仿、乙醚，不溶于水和石油醚[4]。因熊果酸在水中溶解度小，溶出速度慢，生物利用度低，影響了其藥效的發(fā)揮[5]。本實(shí)驗(yàn)利用熱熔擠出技術(shù)改善熊果酸制劑的體外溶出情況，以提高其生物利用度，增強(qiáng)其治療效果[6]。

熱熔擠出（Hot-Melt Extrusion，HME）是制備固體分散體的新技術(shù)，是指藥物和輔料經(jīng)過剪切混合、減小粒徑后，以單一狀態(tài)高度均勻地存在于輔料之中，與傳統(tǒng)制備技術(shù)相比的優(yōu)點(diǎn)為：制備沒有有機(jī)溶劑參與，無溶劑殘留；工藝簡便，可實(shí)現(xiàn)連續(xù)化操作；可加入多種載體材料，改善其各項(xiàng)性能；更適合工業(yè)化大生產(chǎn)[7]。

1 材料與儀器

1.1 材料

熊果酸對(duì)照品（批號(hào)DST171026-019，HPLC≥98%，成都德思特生物技術(shù)有限公司）；熊果酸原料藥（純度≥98%，批號(hào)DST180312-450，成都德思特生物技術(shù)有限公司）；PVP-VA64（批號(hào)44025236WO，德國巴斯夫公司）；Soluplus（批號(hào)84414368E0，德國巴斯夫公司）；甲醇（色譜純，江蘇漢邦科技有限公司）；十二烷基硫酸鈉（SDS，批號(hào)20170401，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；冰醋酸（批號(hào)1206101，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；蒸餾水（自制）。

1.2 儀器

Thermo Process 11熱熔擠出機(jī)（美國賽默飛公司）；MPA傅里葉變換近紅外光譜儀（布魯克光譜儀器有限公司）；高效液相色譜儀1260（安捷倫有限公司）；CAP225D萬分之一電子天平（德國賽多利斯）；CL21R微量臺(tái)式離心機(jī)（美國賽默飛公司）；ZRS-8GD智能溶出試驗(yàn)儀（天大天發(fā)科技有限公司）；KH-250B型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 熊果酸固體分散體的制備

將熱熔擠出機(jī)的第一區(qū)段溫度設(shè)置為60 ℃，其余各區(qū)段溫度設(shè)置為210 ℃，待溫度達(dá)到相應(yīng)設(shè)定值后平衡15 min，設(shè)定螺桿轉(zhuǎn)速為50 r/min，選擇熊果酸與PVPVA64、Soluplus輔料質(zhì)量比為1∶3、1∶5、1∶7作為擠出物料，準(zhǔn)確稱量并充分振蕩混合，加至擠出機(jī)加料斗中，物料以條形擠出，收集并室溫放置冷卻12 h，繼而將擠出物研磨粉碎，過100目篩，收集固體分散體粉末，儲(chǔ)存于干燥器中備用[8]。

2.2 體外溶出實(shí)驗(yàn)

參照《中華人民共和國藥典》2010年版二部中溶出度的規(guī)定，選取的溶出介質(zhì)為0.2%十二烷基硫酸鈉SDS溶液900 mL，轉(zhuǎn)速為100 r/min，溫度為（37±0.5）℃。取樣時(shí)間分別為5、10、20、30、45、60 min。經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾，取濾液，進(jìn)樣10 μL，采用高效液相色譜測(cè)定熊果酸藥物濃度，并計(jì)算累計(jì)溶出率。溶出曲線如圖1所示。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PVP-VA64和Soluplus體系1∶5的物理混合物中熊果酸的溶出與原料藥幾乎一致，30 min時(shí)的累計(jì)溶出率只有60%左右；不同比例制備的固體分散體組累計(jì)溶出率均顯著提高，且均在質(zhì)量比1∶5體系中提高最為顯著。PVP-VA64及Soluplus的固體分散體1∶5體系中，30 min熊果酸的累計(jì)溶出率分別為85.3%和92.1%；在60 min時(shí)Soluplus體系的累計(jì)溶出率為95.9%，略高于PVP-VA64體系的92.9%。

2.3 熊果酸固體分散體的體外表征

通過溴化鉀壓片法測(cè)量熊果酸、兩種載體輔料、熊果酸與輔料1∶5制備的物理混合物及熱熔擠出技術(shù)制備的固體分散體的紅外光譜，進(jìn)而考察熊果酸與載體輔料之間的相互作用，波長范圍 400～4 000 cm-1，KBr壓片。測(cè)定并記錄紅外光譜圖，F(xiàn)T-IR圖譜如圖2所示。

從紅外掃描圖譜可以讀出，熊果酸原料藥烯烴上的C—H伸縮振動(dòng)峰在3 190.06 cm-1處有一個(gè)明顯的吸收特征峰，羧酸基團(tuán)上的C—O伸縮振動(dòng)峰在1 122.57 cm-1處有一微弱吸收峰。在Soluplus體系中，物理混合物和固體分散體在3 190.06 cm-1和1 122.57 cm-1處的特征吸收峰均消失，可推測(cè)熊果酸在物理混合物和固體分散體中均與輔料Soluplus形成氫鍵，其與輔料Soluplus有著很好的相容性。在PVP-VA64體系中，物理混合物在3 190.06 cm-1處的C—O特征吸收峰明顯未消失，因此，無法推斷氫鍵的形成。其固體分散體在3 190.06 cm-1和1 122.57 cm-1處的特征吸收峰均消失，可推測(cè)熊果酸在固體分散體中可能與輔料PVP-VA64形成氫鍵。由3 190.06 cm-1處的特征吸收峰可知，Soluplus體系對(duì)熊果酸的抑晶能力顯著強(qiáng)于PVP-VA64體系，可為后續(xù)研究提供參考。

3 結(jié)語

熱熔擠出技術(shù)制備的固體分散體中藥物的分散程度和溶出率取決于所應(yīng)用輔料的性質(zhì)。（1）HME的輔料應(yīng)有較強(qiáng)的熱塑性和熱穩(wěn)定性，適當(dāng)?shù)牟ＡЩD(zhuǎn)變溫度（Glass Transition Temperature，Tg）和黏度，與藥物具有良好的相容性，無毒無刺激性以及符合大量使用的要求。（2）為了使載體和藥物能夠成功被擠出，一般設(shè)置熔融區(qū)的溫度高于輔料的Tg：30～60 ℃，同時(shí)，為了維持藥物和載體的穩(wěn)定性，操作溫度應(yīng)在降解溫度（Degradation Temperature，Tdeg）之下。Tdeg和熔化溫度（Melting Tempereture，Tm）或Tg的差值越大，越有利于HME制劑工藝的選擇。PVP-VA64的Tg為101℃，在低溫條件下流動(dòng)性好，升高溫度后，其具有良好的黏性，是熱熔擠出過程中理想的增溶劑，適合用作熱熔擠出過程中的輔料。Soluplus的Tg為70 ℃，是一種創(chuàng)新的賦形劑，其高流動(dòng)性和出色的擠出性使得Soluplus在熱熔擠出過程中表現(xiàn)出優(yōu)越的性能，能夠?yàn)殡y溶性活性成分提供新的溶解度和生物利用度，適合進(jìn)行熱熔擠出試驗(yàn)。

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