薛劍 任文靜 李明明 張晉

作者單位：100071 北京，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心南院區(qū)心內(nèi)科（薛劍、李明明、張晉），藥劑科（任文靜）

1 臨床資料

患者 男，34歲。主因“間斷胸痛20 d”于2019年11月20日就診于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心。患者20 d前快走時(shí)出現(xiàn)胸痛，位于胸骨后，呈燒灼感，伴四肢乏力，休息5～6 min緩解。近20 d來胸痛反復(fù)發(fā)作，與活動相關(guān)，步行約200 m即可出現(xiàn)。入院當(dāng)天，患者早餐后步行約100 m，胸痛再次出現(xiàn)，性質(zhì)較前加重，持續(xù)十多分鐘仍未緩解，遂來院就診?；颊呒韧w健，吸煙史10余年，每天約20支?；颊呷朐翰轶w：心肺及神經(jīng)系統(tǒng)未見明顯異常，血尿便常規(guī)、肝腎功能、B型腦鈉肽、肌鈣蛋白亦未見明顯異常。心電圖示：V2～V6導(dǎo)聯(lián)ST段壓低0.05～0.1 mV。頸動脈、椎動脈超聲、超聲心動圖未見明顯異常。入院診斷：不穩(wěn)定型心絞痛。給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，擴(kuò)冠、調(diào)脂、穩(wěn)斑等治療后效果不佳，胸痛仍反復(fù)發(fā)作。2019年11月23日冠狀動脈造影示：左主干體部至末端狹窄95%，左前降支開口至近段局限狹窄90%，回旋支開口斑塊，右冠狀動脈未見明顯狹窄，冠狀動脈血流均為心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級Ⅲ級（圖1 A），SYNTAX評分為14分。于左主干-左前降支行球囊預(yù)擴(kuò)張后，置入Resolute 3.5 mm×22.0 mm支架（美敦力公司）1枚（圖1 B）。術(shù)后在口服阿司匹林（75 mg、每日1次）的基礎(chǔ)上，將氯吡格雷（75 mg、每日1次）改為替格瑞洛（90 mg、每日2次）以強(qiáng)化抗栓治療。2019年11月24日18時(shí)（術(shù)后第2天）左右，患者自訴頭痛，伴惡心嘔吐、視物模糊。入院查體示：神志清，對答切題，視野粗測左側(cè)偏盲，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。急診行頭顱CT示右側(cè)枕葉腦出血（圖2 A）。立即停用所有抗拴藥物，給予甘露醇脫水等治療后，頭痛緩解。密切觀察患者癥狀，動態(tài)監(jiān)測血小板聚集試驗(yàn)，酸腺苷二磷（adenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率為35%，花生四烯酸（arachidonic acid，AA）誘導(dǎo)的血小板聚集率為9%。復(fù)查頭顱CT觀察出血范圍及吸收情況，給予個(gè)體化抗血小板藥物調(diào)整。監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，患者ADP、AA誘導(dǎo)的血小板聚集率逐漸上升，血小板功能逐漸恢復(fù)。腦出血后第4天（2019年11月28日），血小板聚集試驗(yàn)顯示ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為61%，提示ADP受體功能已基本恢復(fù)；AA誘導(dǎo)的血小板聚集率為5%，提示阿司匹林仍有效。結(jié)合患者頭痛癥狀緩解，查頭顱CT示出血范圍未再增加。于腦出血后第4天加用氯吡格雷（50 mg、每日1次），其后繼續(xù)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率上升至69%，考慮氯吡格雷抵抗可能。于腦出血后第6天（2019年12月2日）換用替格瑞洛（45 mg、每日2次）。監(jiān)測ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率。于腦出血后第10天（2019年12月6日）調(diào)整替格瑞洛劑量（30 mg、每日1次），其后繼續(xù)監(jiān)測ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率波動于30%～50%，頭痛癥狀未再發(fā)作，腦出血病情趨于平穩(wěn)?；颊吣X出血發(fā)病2周余，2019年12月13日復(fù)查CT示：出血病灶吸收明顯（圖2 B）?；颊哂?019年12月14日下午16 ∶ 30分左右無明顯誘因出現(xiàn)一過性胸悶發(fā)作，查AA誘導(dǎo)的血小板聚集率為77%，提示AA受體功能已恢復(fù)，加用阿司匹林（50 mg、每日1次），同時(shí)調(diào)整替格瑞洛（30 mg、每日2次），繼續(xù)監(jiān)測血小板功能及腦出血征象。其后患者胸悶、頭痛未再發(fā)作。2020年1月9日復(fù)查頭顱CT出血范圍縮小，順利康復(fù)出院。

圖1 冠狀動脈造影血管病變治療前后比較 A.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后左主干、左前降支均有嚴(yán)重狹窄；B：經(jīng)皮冠狀動狀介入治療后左主干、左前降支狹窄均解除

圖2 頭顱CT出血病灶前后比較 A.2019年11月24日查頭顱CT示右側(cè)枕葉高密度影；B.2019年12月13日復(fù)查頭顱CT示右側(cè)枕葉高密度影范圍縮小、密度減少

2 討論

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）以其安全性、微創(chuàng)性、簡易性的特點(diǎn)成為目前冠狀動脈血運(yùn)重建的主要治療手段［1］。左主干病變是冠心病高危病例類型。隨著冠狀動脈介入器械的不斷進(jìn)展、新型抗血小板藥物的應(yīng)用及介入經(jīng)驗(yàn)的積累，PCI術(shù)治療左主干病變的成功率與臨床預(yù)后顯著改善［2］。左主干供應(yīng)心臟70%～75%的血液，一旦發(fā)生缺血，甚至血流被阻斷，極易發(fā)生急性心肌梗死、心原性休克及猝死等情況，此類患者為心臟缺血事件發(fā)生的高危人群。替格瑞洛是一種強(qiáng)效抗血小板聚集藥物，比氯吡格雷具有快速強(qiáng)效抑制血小板聚集的作用，而主要的出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加，因此被多個(gè)指南推薦應(yīng)用于急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和高危冠狀動脈病變的抗栓治療［3-4］。但是還需要關(guān)注到，在非冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）相關(guān)出血中，替格瑞洛相關(guān)的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加［5］。因此，對于同時(shí)具有高缺血和高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者需要根據(jù)個(gè)體化調(diào)整雙聯(lián)抗血小板聚集治療方案，其中血小板功能檢測具有重要的指導(dǎo)作用。

目前，有關(guān)雙聯(lián)抗血小板期間顱內(nèi)出血后的抗栓治療調(diào)整，臨床上尚沒有明確的指南與共識［6］。有學(xué)者建議ACS應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療期間若發(fā)生顱內(nèi)出血，應(yīng)停用雙聯(lián)抗血小板治療，權(quán)衡出血和再發(fā)缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)，于病情穩(wěn)定2～8周后，適時(shí)恢復(fù)適度的抗栓治療，可先啟動氯吡格雷治療，隨后繼續(xù)應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板聚集治療［7］。但是本例ACS患者屬于左主干病變，一旦發(fā)生血栓事件，可能迅速導(dǎo)致患者死亡。為了解決治療上的矛盾，采用圍術(shù)期動態(tài)監(jiān)測血小板聚集試驗(yàn)，并結(jié)合患者的實(shí)際臨床情況作出決策。目前臨床上可用于血小板功能試驗(yàn)的手段有很多，透射光法血小板聚集試驗(yàn)（light transmission aggregometry，LTA）在臨床上最為常用。LTA一直被認(rèn)為是評估血小板功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，對P2Y12抑制藥有足夠的敏感性，且可以評估整體血小板的功能［8］。Parodi等［9］研究表明，LTA能夠敏感地反映不同P2Y12抑制藥對PCI患者術(shù)后血小板聚集抑制率的差異，低抑制率與患者的不良臨床結(jié)局相關(guān)。本例患者中，通過血小板聚集試驗(yàn)的結(jié)果，選擇啟動抗血小板治療的時(shí)間，并且首先選擇氯吡格雷作為起始抗血小板藥物，但是發(fā)現(xiàn)患者可能殘留血小板高反應(yīng)性（high platelet reactivity，HPR）。既往研究證實(shí)，HPR患者主要不良心血管事件的發(fā)生率顯著增加［10］。因此，再次換用替格瑞洛進(jìn)行抗血小板治療。

替格瑞洛是一種較氯吡格雷更強(qiáng)的抗血小板藥物，因此，在出血高危的患者中，應(yīng)用替格瑞洛時(shí)監(jiān)測血小板功能具有重要的意義。本例患者中，首先采用標(biāo)準(zhǔn)劑量一半的替格瑞洛（45 mg、每日2次）進(jìn)行抗栓治療。目前有研究證實(shí)，小劑量的替格瑞洛在中國高齡患者、高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用是安全且有效的［11-13］。但是根據(jù)監(jiān)測血小板聚集試驗(yàn)的結(jié)果，其ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率下降明顯，再次調(diào)整了替格瑞洛的劑量。綜合臨床及血小板聚集試驗(yàn)結(jié)果，采用了替格瑞洛（30 mg、每日1次）單藥進(jìn)行抗血小板治療。這個(gè)劑量的替格瑞洛仍然能對血小板ADP有好的抑制效果。TWILIGHT試驗(yàn)證實(shí)［14］，在出血或者缺血高危的PCI患者中，單用替格瑞洛比替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療能減少臨床相關(guān)出血，且不會增加死亡、心臟病發(fā)作或卒中的風(fēng)險(xiǎn)。本例患者的結(jié)果同樣也證實(shí)單用替格瑞洛抗栓治療的可行性，但是其具體劑量有待更大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。

總之，臨床實(shí)踐中應(yīng)評估每例患者缺血與出血的風(fēng)險(xiǎn)，從而個(gè)體化地選擇藥物。血小板功能檢測對于指導(dǎo)PCI術(shù)后并發(fā)腦出血患者的抗栓方案有重要的指導(dǎo)價(jià)值。