張荷月 鞠明光 戴朝六 徐鋒

世界衛(wèi)生組織（WHO）將肝細(xì)胞癌肉瘤（hepatocellular carcinosarcoma，HCS）定義為肝細(xì)胞癌和肉瘤的混合物，肉瘤成分可為骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、纖維肉瘤和梭形細(xì)胞瘤等［1］。HCS 發(fā)病率很低，僅占肝惡性腫瘤的2%左右［2-3］。該病總體預(yù)后較差，既往報(bào)導(dǎo)術(shù)后生存期為11.2（1.5～30）個(gè)月［4-6］。本研究對11 例HCS 患者的資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)HCS的特點(diǎn)并討論治療方式。

1 材料與方法

1.1 病例資料

2009年11月至2020年5月，在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院病理系統(tǒng)中搜索“肝細(xì)胞癌肉瘤”，“肝細(xì)胞癌肉瘤樣變”，“肝肉瘤樣癌”。納入病理結(jié)果符合WHO對HCS的定義的患者，共有16例患者確診為HCS，排除4例失訪患者及1例其他原因死亡患者，共11例患者納入研究。收集納入患者的臨床資料，包括術(shù)前化驗(yàn)、影像學(xué)檢查、腫瘤分期、治療方法、病理結(jié)果等。以上資料收集均告知患者家屬并征得同意。

1.2 方法

所有患者均接受手術(shù)治療，其中患者8為根治性（R0）切除，其余10 例為姑息性切除。姑息性切除患者中3 例行多學(xué)科綜合治療：患者5 術(shù)前接受1 次肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）和1 次TACE 聯(lián)合門靜脈栓塞術(shù)（PVE）治療；患者7 術(shù)后靶向治療（阿帕替尼）；患者9 術(shù)后先后行化學(xué)治療（索拉非尼）、靶向治療（替吉奧）、免疫治療（PD-1 抑制劑pembrolizumab 聯(lián)合CTLA-4 抑制劑ipilimumab）。隨訪時(shí)間截止至2020年5月。根治性（R0）切除定義：1）切除的腫瘤邊緣為陰性；2）腫瘤數(shù)量≤3個(gè)；3）門靜脈、肝膽管、肝靜脈的主干及下腔靜脈未發(fā)現(xiàn)癌栓；4）無肝外轉(zhuǎn)移。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料用率表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

11例患者中男性7例（63.6%），女性4例（36.4%），中位年齡58（41～71）歲。4 例患者因腹部疼痛或不適感入院，2 例有發(fā)熱表現(xiàn)，6 例體檢發(fā)現(xiàn)。肝炎患者9例，8例為乙型肝炎，1例乙型肝炎合并丙型肝炎，7例合并肝硬化。2例術(shù)前AFP ＞1 000 ng/mL，其余9例＜20 ng/mL，6例CA19-9＞40 U/mL。術(shù)后1例AFP 較術(shù)前升高，2 例CA19-9 較術(shù)前升高。腫瘤中位直徑為7（2.0～15.6）cm，其中4例≤5 cm（36.4%），2例為5～10 cm（18.2%），5例＞10 cm（45.5%）。10例單發(fā)腫瘤（90.9%），1例多發(fā)腫瘤（9.1%）。9例位于右半肝（81.8%），2例位于左半肝（18.2%）（表1）

表1 患者術(shù)前信息

2.2 影像學(xué)資料

術(shù)前所有患者均未被診斷為HCS，6例診斷為原發(fā)肝惡性腫瘤，2例診斷為肝細(xì)胞癌，1例肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，2 例非原發(fā)性肝癌，其中1 例因病灶較小，術(shù)前曾考慮肝膿腫可能。所有患者均為混合密度病灶，血供豐富，動脈期或門脈期強(qiáng)化顯著（圖1）；3例腫瘤包含囊性變（圖2A，圖3A、B）；4 例中心有壞死區(qū)域（圖2B）；6例病灶邊界清晰（圖1，圖2A）（表1）

2.3 病理結(jié)果

鏡下可見不同肉瘤細(xì)胞成分，異型明顯，多呈巢狀、片狀或束狀排列。6例為梭形細(xì)胞肉瘤（圖4A），3例為平滑肌肉瘤（圖4B），1例為橫紋肌肉瘤（圖4C），1例纖維肉瘤（圖4D）。6例腫瘤侵犯重要管道，10例切緣陰性，1 例切緣為陽性。腫瘤TNM 分期：1 例為ⅠB期，2例為ⅢB期，8例為ⅣA期（表2）。

2.4 隨訪及預(yù)后

截止至2020年5月，中位無瘤生存時(shí)間6（2～87）個(gè)月，中位總生存時(shí)間12（3～87）個(gè)月。1、3、5年生存率分別為54.5%、36.4%、11.1%?；颊?、8、9、7的生存時(shí)間明顯長于其他患者。其余僅行姑息性切除術(shù)的患者術(shù)后無瘤生存時(shí)間為2～16個(gè)月，總生存時(shí)間為3～22個(gè)月（表2）。

圖1 患者2、4增強(qiáng)CT

圖2 患者6、8、11的MRI圖像

圖3 患者7術(shù)前、術(shù)后復(fù)發(fā)增強(qiáng)MRI圖像

表2 患者術(shù)后信息（續(xù)表2）

3 討論

HCS自身發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)與影像學(xué)特征無顯著特異性，術(shù)前容易誤診［7］。本研究11 例患者術(shù)前影像學(xué)診斷中有6 例診斷為原發(fā)肝惡性腫瘤，2 例診斷為肝細(xì)胞癌，1例為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，2例為非原發(fā)性肝癌，其中1例因病灶較小術(shù)前曾考慮肝膿腫可能。所有患者均未在術(shù)前診斷為HCS。既往文獻(xiàn)報(bào)道也均通過病理檢驗(yàn)才能對HCS作出明確診斷［8］。目前對于HCS的發(fā)病機(jī)制存在爭議，一種理論認(rèn)為其起源于同一個(gè)干細(xì)胞或多潛能肝祖細(xì)胞，可同時(shí)分化為癌和肉瘤，形成“組合”腫瘤［9-10］。另一種理論認(rèn)為肝細(xì)胞癌可去分化后轉(zhuǎn)化為肉瘤，形成“轉(zhuǎn)化”腫瘤［11］。HCS中的肝細(xì)胞癌成分使其有部分明顯的相關(guān)臨床特征，如男性發(fā)病率高于女性，與肝炎肝硬化相關(guān)等。但AFP與肝細(xì)胞癌相比變化不明顯，本研究術(shù)前僅有2例AFP升高。相比AFP和CEA，術(shù)前CA19-9異?；颊吒?。影像學(xué)上HCS無肝細(xì)胞癌在動脈期密度高于肝實(shí)質(zhì)的典型表現(xiàn)，且更傾向于單發(fā)、直徑大、內(nèi)部呈分葉狀，即使腫瘤直徑＜5 cm也含有壞死或囊性變［12］，可能因肉瘤成分使腫瘤生長迅速，以至于血供不足導(dǎo)致內(nèi)部缺血壞死。個(gè)別直徑較小的瘤體邊緣動脈期高灌注，結(jié)合寒戰(zhàn)、高熱等臨床表現(xiàn)，容易與肝膿腫混淆，但肝膿腫壁通常密度均勻，且抗炎治療后CA19-9無降低則需予以重視。部分HCS因其組合成分而具有明顯的“組合特性”。HCS似乎較肝細(xì)胞癌更容易轉(zhuǎn)移或侵犯鄰近器官如右腎、腎上腺、右半結(jié)腸、膈肌等［13-14］。綜上，在術(shù)前評估難以定性的肝惡性腫瘤可根據(jù)以上特點(diǎn)將HCS考慮在診斷范圍內(nèi)。

目前HCS無治療指南，根治性切除被認(rèn)為是最佳的治療方式。但大多數(shù)HCS患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已沒有根治性切除機(jī)會，本研究僅1例R0切除患者。本組中1例患者來院時(shí)腫瘤體積大并已侵犯右肝靜脈，考慮患者肝功能不良，術(shù)前共行兩次TACE、一次PVE來控制腫瘤發(fā)展，同時(shí)改善肝功能并擴(kuò)大左半肝體積。但栓塞期間腫瘤直徑變大，提示控制不佳。1個(gè)月后切除肝病灶和部分膈肌，術(shù)后除抗乙肝病毒治療外未進(jìn)行任何輔助治療，無瘤生存至今。該患者總體預(yù)后較好可能由于腫瘤包膜完整，雖然腫瘤體積變大但期間未發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移，為手術(shù)切除爭取了寶貴的時(shí)間。目前栓塞治療存在爭議，因有證據(jù)表明反復(fù)栓塞治療可導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的肉瘤樣轉(zhuǎn)化［15］，但其機(jī)制尚不明確。本例患者HCS中肉瘤成分是否因三次栓塞轉(zhuǎn)化而來無法確認(rèn)，但需盡量避免多次栓塞。部分姑息性切除患者術(shù)后AFP、CA19-9不降反增，提示預(yù)后不良。從研究結(jié)果來看，術(shù)后及時(shí)輔助治療尤其重要。

本研究不足之處在于患者例數(shù)較少，對于治療方式難以得出有力的結(jié)論，但可以明確單純手術(shù)切除很難使HCS這種高度惡性腫瘤的生存時(shí)間得到顯著延長，多學(xué)科治療的優(yōu)勢得以體現(xiàn)。對于難以定性的肝惡性腫瘤或疑似HCS病例，如腫瘤過大或肝功能暫不具備切除條件，則建議穿刺活檢，根據(jù)基因檢測或免疫組織化學(xué)結(jié)果及時(shí)行新輔助治療或聯(lián)合動靜脈栓塞等治療方案，如有手術(shù)機(jī)會應(yīng)行擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后及時(shí)行輔助治療。也可根據(jù)肉瘤成分行個(gè)體化治療，既往病例報(bào)告曾采用放射療法使頸部轉(zhuǎn)移灶減?。?］。

綜上所述，HCS與肝細(xì)胞癌相比惡性程度更高。腫瘤標(biāo)志物中CA19-9靈敏度高；短時(shí)間內(nèi)更容易侵犯肝內(nèi)重要管道，易發(fā)生鄰近器官及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；影像學(xué)有囊變、壞死、組合腫瘤等特征性表現(xiàn)。術(shù)前信息對于HCS診斷有一定提示作用。根治性切除預(yù)后良好但幾率較小，輔助治療有利于患者改善預(yù)后。