王作林 楊華夏 陳明 張宇 張新偉 肖建宇 潘戰(zhàn)宇 姜戰(zhàn)勝

1 病例摘要

病例1：患者女性，64歲，體質量60 kg。主因“確診尿路上皮癌1周”于2020年6月就診于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院。外院MRI顯示：右側輸尿管盆段、壁內段明顯增厚、狹窄，惡性可能；右側髂血管旁、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結，考慮轉移可能。胸部CT 無異常。超聲：左側頸部及鎖骨上窩淋巴結腫大，考慮轉移。病理（頸部淋巴結穿刺）提示：高級別尿路上皮癌。臨床診斷及分期：右側輸尿管癌，腹腔、頸部、鎖骨上淋巴結轉移，Ⅳ期。無治療禁忌證。2020年6月給予免疫治療聯(lián)合化療：白蛋白紫杉醇200 mg d1，5+奈達鉑140 mg d1+信迪利單抗200 mg d1。

2020年7月6日第2次入院，2020年7月7日肝功能檢查發(fā)現(xiàn)異常：谷丙轉氨酶（ALT）182 U/L，谷草轉氨酶（AST）152 U/L，總膽紅素（TBIL）82 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）72.7 μmol/L。由于該患者為化療聯(lián)合免疫治療，首先考慮化療藥物導致肝損傷，給予常規(guī)保肝藥物治療：異甘草酸鎂100 mg qd、谷胱甘肽1.2 g qd、丁二黃腺苷蛋氨酸1 g qd；2020年7月9 日復查肝功能發(fā)現(xiàn)所有指標均有下降：ALT 143 U/L，AST 119 U/L，TBIL 60 μmol/L，DBIL 52.8 μmol/L，繼續(xù)原方案保肝治療。2020年7月12日復查肝功能提示各項指標未見明顯下降，TBIL略有升高：ALT 70 U/L，AST 113 U/L，TBIL 61.5 μmol/L，DBIL 53 μmol/L。此時考慮免疫治療所致肝損傷，于2020年7年13 日開始給予甲潑尼龍120 mg qd 治療。2020年7月16 日復查肝功能顯示所有指標均明顯下降：ALT 28 U/L，AST 69 U/L，TBIL 31.8 μmol/L，DBIL 30.2 μmol/L。考慮到肝功能接近正常，于2020年7月16日進行激素減量，潑尼松60 mg po qd（每3 日減少5 mg）；同時開始第2 個療程治療：白蛋白紫杉醇200 mg d1，5+奈達鉑140 mg d1，停用信迪利單抗免疫治療。2020年7月27日復查肝功能均恢復正常：ALT 17 U/L，AST 14 U/L，TBIL 10.2 μmol/L，DBIL 9.4 μmol/L。具體見表1，圖1。

表1 病例1患者肝功能變化及用藥情況

圖1 病例1患者肝功能變化及用藥情況

病例2：患者男性，68歲，體質量70 kg。主因“確診小細胞肺癌2天”于2019年9月就診于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院。外院CT顯示：左肺門占位性病變，考慮左肺上葉中央型肺癌（小細胞型）伴縱隔1L、2/3A、4L、10L及11區(qū)淋巴結轉移。上腹CT、腦MRI未見異常。發(fā)射型計算機斷層掃描（ECT）顯示：胸骨、多發(fā)肋骨可以異常濃聚，考慮骨轉移。氣管鏡病理：小細胞癌；免疫組織化學：Syn（+）、CD56（+）、TTF-1（++）、Napsin A（-）、P63（-）、Ki-67（90%）。臨床診斷及分期：左肺小細胞癌淋巴結、骨轉移，廣泛期。未見治療禁忌證，2019年9月27日給予免疫治療聯(lián)合化療：依托泊苷180 mg d1～3+卡鉑700 mg d1+信迪利單抗200 mg d4。

出院后2周后患者出現(xiàn)周身黃染，2019年10月就診于當?shù)蒯t(yī)院，查肝功能顯示重度異常：ALT 1 048 U/L，AST 812 U/L，TBIL 66.6 μmol/L，DBIL 55.5 μmol/L。當?shù)蒯t(yī)院考慮化療藥物導致肝損傷，暫不考慮免疫治療相關，給予常規(guī)保肝藥物：異甘草酸鎂100 mg qd、谷胱甘肽1.2 g qd、雙環(huán)醇50 mg tid。2019年10月17日復查肝功能顯示轉氨酶下降、膽紅素上升：ALT 692 U/L，AST 344 U/L，TBIL 117.9 μmol/L，DBIL 102.5 μmol/L。此時當?shù)蒯t(yī)院判斷不宜繼續(xù)按照普通藥物性肝損傷治療，而是免疫治療導致的肝損傷，于2019年10月17日開始給予甲潑尼龍80mgqd治療。2019年10月20日復查肝功能顯示轉氨酶略有下降，膽紅素繼續(xù)上升：ALT 280 U/L，AST 142 U/L，TBIL 148.4 μmol/L，DBIL 127 μmol/L。2019年10月21日考慮給予激素加量：甲潑尼龍120 mg qd，同時給予麥考酚酯0.5 g qd。2019年10月25日復查肝功能發(fā)現(xiàn)膽紅素仍繼續(xù)升高：ALT 107 U/L，AST 176 U/L，TBIL 263.3 μmol/L，DBIL 255.3 μmol/L。2019年10月30日第2次就診于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院，體檢可見周身及鞏膜黃染，查肝功能發(fā)現(xiàn)膽紅素顯著升高：ALT 73 U/L，AST 194 U/L，TBIL 375.9 μmol/L，DBIL 199.2 μmol/L。臨床判斷患者為激素耐藥型免疫治療肝損傷，在未停用激素的情況下給予人免疫球蛋白解救治療：甲潑尼龍120 mg qd+人免疫球蛋白20 g qd d1～5。2019年11月2日復查肝功能發(fā)現(xiàn)所有指標均明顯下降：ALT 69 U/L，AST 94 U/L，TBIL 240.9 μmol/L，DBIL 120.2 μmol/L。繼續(xù)給予免疫球蛋白2天，甲強龍減量至60 mg qd。2019年11月5日（人免疫球蛋白停用2天后）復查肝功能顯示膽紅素繼續(xù)下降：ALT 59 U/L，AST 85 U/L，TBIL 159.2 μmol/L，DBIL 72.3 μmol/L。2019年11月9日復查肝功能：ALT 38 U/L，AST 33 U/L，TBIL 92 μmol/L，DBIL 40.2 μmol/L，考慮療效明顯，甲強龍減量至30 mg qd。2019年11月14日復查肝功能：ALT35U/L，AST32U/L，TBIL86.1μmol/L，DBIL 37.5 μmol/L。2019年11月15日于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院出院后，激素減量方案：潑尼松口服（20 mg qd 7 d，10 mg qd 7 d，5 mg qd 7 d）。2019年11月23日復查肝功能：ALT 38 U/L，AST 29.8 U/L，TBIL 54.12 μmol/L，DBIL 26 μmol/L。2019年12月2日復查肝功能：ALT 36.2 U/L，AST 27.4 U/L，TBIL 37.43 μmol/L，DBIL 17.8 μmol/L。繼續(xù)定期復查，2020年1月8日恢復正常。具體見表2，圖2。

表2 病例2患者肝功能變化及用藥情況

圖2 病例2患者肝功能變化及用藥情況

2 討論要點

1）免疫治療肝損傷的分級及處理策略；2）免疫治療聯(lián)合化療出現(xiàn)藥物性肝損傷時如何判斷是化療藥物導致的還是免疫治療導致的；3）免疫治療肝損傷治療過程中激素的起始劑量及減量策略；4）免疫治療肝損傷出現(xiàn)激素耐藥后的處理策略；5）免疫治療肝損傷中保肝藥物的使用。

3 臨床討論

姜戰(zhàn)勝副主任醫(yī)師（中西醫(yī)結合科）：目前，各指南/共識對于免疫治療導致肝損傷的分級標準未統(tǒng)一，歐洲腫瘤醫(yī)學協(xié)會會議（ESMO）和美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）/美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南未將膽紅素升高納入診斷分級標準之內；腫瘤免疫治療學會（SITC）的4級不良反應標準較低［1］；中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南較為全面。按照CSCO ICIs 相關的不良反應管理指南（2019版）［2］的建議，免疫治療導致的肝臟損傷分級依據轉氨酶及膽紅素的數(shù)值分為4 級：1 級，AST 或ALT＜3 倍正常值上限（ULN）、TBIL＜1.5 倍ULN；2 級，AST 或ALT 3～5 倍ULN、TBIL 1.5～3.0 倍ULN；3 級，AST 或ALT 5～20 倍ULN、TBIL 3～10 倍ULN；4 級，AST 或ALT＞20 倍ULN、TBIL＞10倍ULN。本研究的2 例患者，病例1 的肝損傷分級為3 級（轉氨酶升高達2 級，膽紅素升高達3 級）；病例2 的肝損傷分級為4 級（病程之初轉氨酶升高達4級，膽紅素從2級升至4級）。根據指南給予相應的治療建議：1 級可以繼續(xù)免疫治療，每周監(jiān)測1次肝功能，如肝功能穩(wěn)定，適當減少監(jiān)測頻率。2級需暫停免疫治療，給予潑尼松0.5～1.0 mg/kg口服，如肝功能好轉，緩慢減量，總療程至少4周。潑尼松減量至≤10 mg/d，且肝臟毒性≤1級，可重新免疫治療。3級暫停免疫治療，靜脈給予甲潑尼龍1～2 mg/kg，待肝臟毒性降至2級后，可等效改換口服的潑尼松并繼續(xù)緩慢減量，總療程至少4周。3天后如肝功能無好轉，考慮加用麥考酚脂（500～1 000 mg，2次/d）。潑尼松減量至≤10 mg/d，且肝毒性≤1 級，可重新給予免疫治療，治療期間每1～2天檢測肝功能。4級一旦出現(xiàn)需要永久停用免疫治療，處理原則同3級。對于基線存在肝轉移的患者，可在相當于2級肝臟不良反應以內的肝功能水平進行免疫治療；當發(fā)生免疫治療相關肝臟損傷，ALT/AST 升高超過基線50%，并持續(xù)1周以上，需永久停止免疫治療。另外需要注意的是：在處理肝臟不良反應時不推薦使用英夫利昔單抗；如果麥考酚脂效果欠佳，可選用他克莫司；必要時請肝臟病專家會診，進行肝臟CT或超聲檢查。

張新偉主任醫(yī)師（生物治療科）：目前，免疫治療聯(lián)合方案在臨床應用日益廣泛，包括化療聯(lián)合、抗血管藥物聯(lián)合等。對于化療聯(lián)合免疫治療后出現(xiàn)的肝損傷是化療引起還是免疫治療引起的無法進行精準的診斷和鑒別診斷。在信迪利單抗單藥治療的1 項小樣本的肺癌新輔助治療臨床研究中發(fā)現(xiàn)，轉氨酶升高的發(fā)生率為5%（2/40），但都是≤2級的；未報道膽紅素異常升高事件［4］。另外1 項信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑的臨床研究中也未發(fā)現(xiàn)≥3 級的免疫治療導致的肝損傷事件［4］。日本的1 項臨床研究總結了202例ICIs單藥治療的患者，結果發(fā)現(xiàn)所有級別和≥3 級的免疫性肝損傷發(fā)生率分別為8.4%和4.0%［5］。復旦大學中山醫(yī)院的1 項病理研究顯示［6］：單藥ICIs治療的肝損傷表現(xiàn)較輕，8例（8/10）出現(xiàn)輕度肝損傷，2 例（2/10）出現(xiàn)輕-中度肝損傷。在使用ICIs 及抗血管TKI 聯(lián)合治療的患者中，肝損傷較為嚴重，其中4例（4/11）出現(xiàn)中-重度肝損傷，肝細胞橋接壞死、大片壞死，匯管區(qū)中-重度炎性病變，部分小膽管上皮變性，伴顯著界面性肝炎。單藥治療、聯(lián)合治療中各有2 例發(fā)生死亡，其中聯(lián)合治療組中有1 例發(fā)生急性多發(fā)性肝炎，肝組織大片凝固性壞死，肝功能不可逆損傷，最終患者因多系統(tǒng)免疫失調，多器官衰竭而死亡。與單用ICIs相比，聯(lián)合使用ICIs及抗血管TKI有可能造成肝細胞的疊加損傷，引起嚴重肝損傷的可能性更高。

楊華夏副主任醫(yī)師（風濕免疫科）：ICIs通過解除免疫檢查點的免疫剎車作用，激活機體的自身免疫，達到殺滅腫瘤細胞的作用。然而過度激活的免疫系統(tǒng)也會攻擊人體正常的器官，引起相關的免疫不良反應可以累及全身的各個器官系統(tǒng)，引起一系列免疫系統(tǒng)異常激活的臨床表現(xiàn)，稱之為ICIs相關不良反應（immunocheckpoint inhibitors related adverse effects，irAEs）［7］。基于其免疫損傷及炎癥激活的發(fā)病機制，目前治療irAEs的基本策略是以糖皮質激素為基礎的治療，對于重癥患者或激素抵抗患者需要考慮聯(lián)合免疫抑制劑和生物制劑治療。

糖皮質激素包短效、中效及長效多種劑型，對于irAEs的處理多使用中效的口服潑尼松或靜脈甲潑尼龍。對于明確診斷irAEs 的患者，早期使用糖皮質激素是關鍵。在具體使用原則上，通常按照受累臟器，嚴重程度、病程緩急等因素考慮激素用量。對于急進性病程、可能導致重要臟器的功能衰竭的臨床情況如重癥肝損、重癥肺炎、暴發(fā)性心肌炎或橫貫性脊髓炎患者，推薦盡早使用激素沖擊治療（靜脈甲潑尼龍1 g/d，3～5 d）。對于3～4 級irAEs，推薦大劑量的激素治療（甲潑尼龍1 mg/kg/d～2 mg/kg/d 或其等效劑量）。激素治療起效3～5 d 后開始減量。減量速度相比傳統(tǒng)自身免疫病更快。整個激素使用的療程一般超過4 周，對免疫性肺炎和肝炎患者而言，可以6～8周或更長時間［8］。

對于重癥irAEs 或激素抵抗的患者，需加用免疫抑制劑、生物制劑及其他免疫調劑治療?？蛇x擇的藥物包括嗎替麥考酚酯［9］、他克莫司、抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）［10］、人免疫球蛋白等。此外，生物制劑如TNFα單抗、IL-6單抗、IL-1受體抑制劑、CD20 單抗等也引起靶向抑制炎癥或清除自身免疫細胞的作用被選擇性應用于部分患者［11］。對于肝損傷患者而言，TNFa 單抗因為可能的肝毒性不推薦用于ICIs導致的肝損傷。

陳明主任醫(yī)師（消化內科）：藥物性肝損傷（druginduced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷［12］。推薦采用RUCAM量表對藥物與肝損傷的因果關系進行綜合評估，將藥物與肝損傷的因果相關性分為5級：極可能：＞8分；很可能：6～8分；可能：3～5分；不太可能：1～2分；可排除：≤0 分。DILI 的臨床分型主要有4 種：1）固有型和特異質型；2）急性DILI和慢性DILI；3）肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型；4）DILI 相關肝臟良性和惡性腫瘤。DILI 的基本治療原則是：1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；2）應充分權衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險；3）根據DILI 的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委煟?）肝衰竭/亞急性肝衰竭等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。目前，無證據顯示2 種或2 種以上抗炎保肝藥物對DILI 有更好的療效，因此暫不推薦2種或2種以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。常用藥物包括：N-乙酰半胱氨酸、異甘草酸酶、雙環(huán)醇和熊去氧膽酸［12］。

免疫治療導致的肝損傷不同于傳統(tǒng)的DILI，致病原因主要是由于過度激活的免疫系統(tǒng)對肝臟造成損傷，機制可能類似于自身免疫性肝炎。但是，與自身免疫性肝炎不同的是，目前報道的腫瘤免疫治療引起的肝損傷患者中，自身抗體通常是陰性的；而且，特發(fā)性自身免疫性肝炎的免疫損傷機制通常是永久存在的，而腫瘤免疫治療所引起的免疫性肝損傷在撤藥后可以消失［13］。免疫治療導致的肝損傷在分級中僅注重ALT/AST 和TBIL 的水平，未關注堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶等肝臟相關指標；在臨床實踐中，建議結合上述2項指標，按照DILI的分型，在糖皮質激素治療的基礎上選擇恰當?shù)谋８嗡幬镏委?。最后建議在條件允許的情況下，盡量給予患者行肝臟穿刺以協(xié)助病理診斷和臨床分型。

肖建宇副主任醫(yī)師（放射科）：免疫治療導致肝損傷影像學表現(xiàn)取決于肝臟不良反應的嚴重程度，通常情況下表現(xiàn)正常。在嚴重肝損傷的患者中，CT顯示類似于其他常見病因引起的急性肝炎表現(xiàn)，即輕度肝腫大、肝實質減弱、門脈周圍水腫和門脈周圍淋巴結病等。肝臟超聲可見門靜脈周圍回聲，伴或不伴有膽囊壁水腫［3］。本研究第1 例患者出現(xiàn)肝臟損傷后查超聲未見異常；第2 例患者查肝臟超聲、MRI均未見明顯異常。

潘戰(zhàn)宇主任醫(yī)師（中西醫(yī)結合科）：本研究的2例免疫治療肝損傷患者，由于均采用PD-1抗體—信迪利單抗聯(lián)合化療的方案，在肝損傷一開始均是按照普通藥物性肝損傷處理，但效果欠佳；按照免疫治療導致肝損傷進行處理后開始好轉。不同之處是病例1為激素敏感型，病例2為激素抵抗型，人免疫球蛋白解救治療后起效。結合上面幾位討論專家的意見，病例1 的肝損傷分級在初診時應為轉氨酶升高達2級，膽紅素升高達3 級，在給予保肝藥物3 天后轉氨酶異常下降到1級，膽紅素異常下降到2級；在保肝6天后發(fā)現(xiàn)除了ALT 外，其他3 項指標均未下降，進而按照免疫性肝損傷給予激素治療（2 mg/kg）后療效顯著。需要注意的是該病例在給予激素的時候由于其肝損傷已降為2 級，應該可以考慮潑尼松1 mg/kg 治療。不過臨床上也在大劑量激素起效后3 天果斷進行激素減量，將靜脈甲潑尼龍改為潑尼松。病例2的肝損傷確診時轉氨酶升高達4 級，膽紅素升高達2級，給予常規(guī)保肝治療后ALT和AST均下降，但DBIL持續(xù)上升，按照免疫性肝損傷進行處理時激素起始劑量不足（甲潑尼龍80 mg），膽紅素未見好轉后調整劑量為（甲潑尼龍120 mg）+麥考酚脂后仍持續(xù)升高至4 級，直到采用人免疫球蛋白（20 g qd，5 d）后膽紅素才開始逐漸下降，而且可以發(fā)現(xiàn)在免疫球蛋白停藥后，膽紅素仍在持續(xù)下降，直至恢復正常，是1例非常成功的針對激素耐藥的解救治療案例。不足之處為2 例患者均未進行肝臟活檢，CSCO 指南提出對于嚴重程度分級為4 級的肝損傷患者，需考慮行肝活檢，以判斷預后，肝穿刺活檢病理最常見表現(xiàn)為小葉性肝炎，與自身免疫性肝炎無法鑒別。多數(shù)病例為廣泛小葉病變，罕見病例表現(xiàn)為門靜脈炎癥和膽管炎［14］。另外需要注意的是，在一般的肝損傷中，膽酶分離往往提示肝功能極度惡化、危及生命的緊急情況，但是在irAEs 的范疇內是否具有相同的臨床意義尚未明確，病例2的轉歸具有代表性。

對于免疫治療導致肝損傷治療中激素的使用問題，一項研究［15］回顧性分析21 例免疫治療導致肝損傷在3級或3級以上的患者，其中13例使用激素（SG）治療，8例未使用激素（NSG），肝損傷緩解的中位時間在SG組為49天，NSG組為24天（P=0.62）。進一步分析發(fā)現(xiàn)在膽紅素水平高和凝血酶原水平降低的情況下，應該要給予激素治療。免疫治療導致的肝損傷在恢復后能否再恢復免疫治療也備受關注，有研究提示［16］，102例發(fā)生免疫治療導致肝損傷≥3級的黑色素瘤患者中，31例接受ICIs治療；其中15例（48%）出現(xiàn)任何級別的irAEs，僅6 例（19%）患者需要中斷ICIs，因免疫治療肝損傷導致再停藥4 例。上述提到的研究中有8 例（4 例為SG/4 例為NSG）患者再使用ICIs，均未再觀察到肝炎復發(fā)［15-16］。結合上述提到的CSCO 指南，對于≤3 級的不良反應是可以再使用的，一旦發(fā)生4級肝損傷，應是永久停藥。

4 結語

綜上所述，對于免疫治療肝損傷患者首先要進行分級，如果為2級或3級均需暫停免疫治療，4級患者需永久停用。在免疫治療聯(lián)合化療時出現(xiàn)的肝損傷，如果無法判斷是免疫治療直接導致的肝損傷，可以先給予常規(guī)保肝治療，但是在3天的時間窗內如果未見明顯療效，尤其是在合并膽紅素異常升高的情況下，應按照免疫治療導致的肝損傷給予激素治療。激素治療按照不同的分級可以選擇口服或靜脈，但是起始一定要足劑量，以免在后續(xù)治療療效欠佳時無法解釋是激素耐藥還是劑量不足。激素治療期間應每2～3 天復查1 次肝功能，大劑量激素起效后可以考慮減量，激素使用的療程控制在4～6 周。當激素耐藥時，需考慮使用其他免疫抑制藥物，麥考酚脂、他克莫司為免疫性肝損傷的備選藥物，人免疫球蛋白在可及性、安全性何療效方面也可作為解救治療的重要選擇。肝損傷恢復后，關于免疫治療再挑戰(zhàn)的問題，雖然多數(shù)數(shù)據表明是安全可行的，但仍需謹慎使用，需做好與患者和家屬的溝通工作。本研究雖然闡述2 例成功解救免疫治療導致肝損傷的病例，但仍應高度重視免疫治療相關不良反應的診斷、多學科會診鑒別診斷、激素治療和其他免疫抑制藥物的使用。