田鵬飛 郭珊 魏小娟

摘 要 目的：探討藥物性肝損傷患者檢測(cè)自身免疫性抗體的臨床意義。方法：回顧性分析我院60例藥物性肝損傷患者，根據(jù)肝損傷緩急情況分為急性組（n=32）和慢性組（n=28）。收集并分析兩組患者肝功能、自身免疫性抗體及轉(zhuǎn)歸情況。結(jié)果：兩組肝功能指標(biāo)水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；慢性組自身免疫性抗體陽性率高于急性組（P<0.05）；急性組抗核抗體滴度為1：100有11例，1：320有5例；慢性組抗核抗體滴度為1：100有7例，1：320有6例，1：1 000有8例。所有患者經(jīng)對(duì)癥支持治療，均康復(fù)出院。結(jié)論：急、慢性藥物性肝損傷患者肝功能指標(biāo)水平差異不大，慢性患者可檢測(cè)出滴度較高的自身免疫性抗體，但需與自身免疫性肝病做好鑒別診斷。

關(guān)鍵詞 自身抗體 藥物性肝損傷 急性損傷 慢性損傷

中圖分類號(hào)：R595.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2020）01-0024-02

Clinical significance of detecting autoimmune antibodies in patients with drug-induced liver injury

TIAN Pengfei1， GUO Shan1*， WEI Xiaojuan2（1. Department of Laboratory， 2. Department of Gastroenterology， the Central Hospital of Xinxiang City， Henan Xinxiang 453000， China）

ABSTRACT Objective： To explore the clinical significance of detecting autoimmune antibodies in patients with druginduced liver injury. Methods： Sixty patients with drug-induced liver injury in our hospital were retrospectively analyzed. The patients were divided into an acute group （n=32） and a chronic group （n=28）. The data of their liver function， autoimmune antibodies， and outcome were collected and analyzed. Results： There were no significant differences in liver function index between the two groups （P>0.05）； The positive rate of autoimmune antibody in the chronic group was higher than that in the acute group （P<0.05）. The titer of anti-nuclear antibody was 1：100 with 11 cases and 1：320 with 5 cases in the acute group and 1：100 with 7 cases， 1：320 with 6 cases and 1：1 000 with 8 cases in the chronic group. All the patients were recovered and discharged after symptomatic supportive treatment. Conclusion： There are no significant differences in liver function indexes between the patients with acute or chronic drug-induced liver injury. High-titer autoimmune antibody can be detected in patients with chronic drug-induced liver injury， however they need to be differentiated from autoimmune liver disease.

KEy WORDS autoantibodies； drug-induced liver injury； acute injury； chronic injury

藥物性肝損傷是臨床常見的內(nèi)科疾病，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。中草藥、處方藥、非處方藥等均可引起藥物性肝損傷，且多以急性損害為主。慢性損害早期不易發(fā)現(xiàn)，與多種損害因素相關(guān)。相關(guān)研究表明，若能早期識(shí)別慢性藥物性肝損傷，則患者停藥后其肝功能可能逆轉(zhuǎn)[2]。目前，隨著肝臟疾病自身抗體研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)乙型病毒性肝炎、脂肪肝、藥物性肝炎等肝臟疾病患者血清也可檢測(cè)出滴度較低的自身抗體[3]。目前，對(duì)急慢性藥物性肝損傷自身抗體檢測(cè)臨床意義的報(bào)道較少。本研究以60例藥物性肝損傷患者作為研究對(duì)象，探討該疾病急慢性患者自身抗體水平，為臨床診斷及鑒別診斷提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取我院2017年1月至2018年12月符合2010年藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]的患者60例。根據(jù)肝損傷緩急情況分為急性組（n=32）和慢性組（n=28）。急性組中男性12例，女性20例；年齡34～77歲，平均年齡（45.23±5.05）歲。慢性組中男性10例，女性18例；年齡35～79歲，平均年齡（45.41±5.11）歲。所有患者均排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、感染中毒性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性肝損傷、遺傳性代謝肝病等。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1）藥物性肝損傷 參照2015年藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，患者有長期服藥史（服藥4 d以上），在排除病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝病等基礎(chǔ)上，符合以下條件之一者，可診斷為藥物性肝損傷：①排除影響血常規(guī)的基礎(chǔ)疾病情況下，嗜酸性粒細(xì)胞檢測(cè)水平>5%；②初發(fā)癥狀存在發(fā)熱、皮膚瘙癢等癥狀、體征；③病毒性肝炎標(biāo)志物檢測(cè)為陰性；④肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害；⑤再次給藥后發(fā)生肝損傷；⑥肝內(nèi)膽汁淤積。

2）急慢性藥物性肝損傷 ①急性：持續(xù)6個(gè)月以內(nèi)的肝功能異常，發(fā)病次數(shù)≤1次；②慢性：持續(xù)6個(gè)月以上的肝功能異常或發(fā)病次數(shù)≥2次，病理活檢提示肝纖維化。

1.3 方法

1.3.1 肝功能檢測(cè)方法

所有患者均晨起采血5 ml，離心15 min（3 000 r/min），得血清，備用。采用全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼庫爾特）檢測(cè)患者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase， AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）、白蛋白（albumin， ALB）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyltransferase， GGT）、總膽紅素（total bilirubin， TBIL）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， AKP）、球蛋白（globulin， GLB）等肝功能指標(biāo)。

1.3.2 自身抗體檢測(cè)方法

采用間接免疫熒光法檢測(cè)患者抗核抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體，若滴度≥1：100，則自身抗體為陽性。采用免疫印跡法檢測(cè)患者Jo-1抗體、雙鏈脫氧核糖核酸、Sm、抗核糖體P蛋白抗體、抗著絲點(diǎn)蛋白B抗體、組蛋白、SSA抗體、SSB抗體、nRNP/Sm抗體等抗核抗體譜，以及肝腎微粒體抗體、抗線粒體M2抗體、可溶性肝抗原/肝胰抗原、抗Ro52抗體、抗sp100抗體、抗gp210抗體等肝抗原譜。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，采用t檢驗(yàn)來計(jì)算肝功能等指標(biāo)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)來計(jì)算自身免疫性抗體滴度情況等值；以P<0.05為數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo)情況

兩組AST、ALT、ALB、GGT、TBil、AKP、GLB水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

2.2 自身免疫性抗體滴度情況

本研究抗平滑肌抗體及抗線粒體抗體呈陽性者，其抗核抗體均呈陽性，共有37例患者呈陽性。急性組共有16例自身免疫性抗體呈陽性，陽性比例為50.00%（16/32）；慢性組共有21例呈陽性，陽性比例為75.00%（21/28），慢性組自身免疫性抗體陽性比例高于急性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.95，P=0.04）；兩組自身免疫性抗體主要為抗核抗體，其中急性組抗核抗體滴度為 1：100有11例，1：320有5例，其中1例伴有抗平滑肌抗體陽性；慢性組1：100有7例，1：320有6例，1：1 000有8例，其中4例伴有抗平滑肌抗體陽性，10例伴抗線粒體抗體陽性（表2）。

2.3 轉(zhuǎn)歸情況

所有患者經(jīng)我院對(duì)癥支持治療，均康復(fù)出院，其中8例抗核抗體滴度1：1 000患者出院復(fù)查發(fā)現(xiàn)滴度均下降，其中3例下降至1：320，5例下降至1：100。

3 討論

本研究中，藥物性肝損傷患者主要檢出抗核抗體、抗平滑肌抗體和抗線粒體抗體，其中以抗核抗體為主。抗核抗體常出現(xiàn)在原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、藥物性肝損傷、酒精性肝病、慢性病毒性肝炎等肝臟疾病中，是重要的血清標(biāo)志物之一[5]。本研究60例藥物性肝損傷患者中有37例自身免疫性抗體呈陽性，陽性比例為61.67%（37/60），且急性組陽性比例低于慢性組。急性組以低滴度抗核抗體為主，但Tan等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在健康體檢者中，有32%的患者也可檢測(cè)到低滴度抗核抗體。因此，急性組是否能提示存在自身免疫現(xiàn)象仍需進(jìn)一步研究。慢性組有14例抗核抗體滴度≥1：320，占慢性組抗體陽性患者的66.67%（14/21），這類患者若未及時(shí)行肝組織活檢，則可能被臨床醫(yī)師診斷為自身免疫性肝病。目前研究認(rèn)為，乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、脂肪肝、藥物性肝損傷等肝臟疾病患者血清均可檢測(cè)出較低滴度的自身抗體，而自身免疫性抗體的出現(xiàn)可能是肝損傷導(dǎo)致的結(jié)果。

抗平滑肌抗體是診斷自身免疫性肝病的重要標(biāo)志物之一，但存在特異性較差的局限性[7]?？咕€粒體抗體是診斷原發(fā)性膽汁性肝硬化重要指標(biāo)，特別是抗線粒體M2抗體具有較高的靈敏度和特異度[8]。本研究中，有10例患者出現(xiàn)抗線粒體抗體陽性，且均在慢性組，但患者的抗線粒體M2抗體均為陰性，其中1例患者滴度為1：1 000，經(jīng)我院肝組織活檢診斷為“慢性藥物性肝損傷？”，且未明確原發(fā)性膽汁性肝硬化特征，結(jié)合患者病史及臨床表現(xiàn)，可能與該患者間斷服用中藥及抗精神病藥有關(guān)，經(jīng)停藥、保肝等對(duì)癥支持治療后，患者病情好轉(zhuǎn)。

本研究中，兩組肝功能指標(biāo)均無明顯差異，慢性組 GLB水平雖急性升高，但依舊未超過GLB正常上限值。慢性藥物性肝損傷患者自身免疫性抗體滴度較高，提示自身免疫性抗體高滴度可能預(yù)示著藥物性肝損傷慢性化，但并不一定診斷為自身免疫性肝病，需要結(jié)合患者具體病史、用藥史及具體臨床表現(xiàn)再做出進(jìn)一步判斷。一些藥物引起的肝損傷臨床表現(xiàn)較重，可能導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生。為此，建議臨床醫(yī)師需囑長期服藥患者定期復(fù)查肝功能。

綜上所述，急、慢性藥物性肝損傷患者肝功能指標(biāo)水平差異不大，慢性患者可檢測(cè)出滴度較高的自身免疫性抗體，但需要與自身免疫性肝病做好鑒別診斷。

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