邱磊 賴宏彬 許懷亮 楊智芳

摘 要 目的：分析1例長(zhǎng)期使用華法林的心房顫動(dòng)合并多種疾病患者在住院期間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR）異常升高的原因，促進(jìn)臨床合理用藥。方法：從患者病理生理學(xué)因素和藥物兩方面探討導(dǎo)致患者INR升高的原因。結(jié)果：華法林的抗凝效果受多種因素影響，包括發(fā)熱、血漿白蛋白水平降低、腎功能不全和合并使用其他藥物等。結(jié)論：對(duì)使用華法林治療的心房顫動(dòng)合并多種疾病患者，臨床藥師應(yīng)進(jìn)行實(shí)時(shí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，配合臨床醫(yī)師做到統(tǒng)籌兼顧。

關(guān)鍵詞 華法林 心房顫動(dòng) 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

中圖分類號(hào)：R973.2； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）01-0058-04

Participation of clinical pharmacist in the pharmaceutical monitoring of a patient with atrial fibrillation complicated with multiple diseases and abnormal increasing international normalized ratio

QIU Lei*， LAI Hongbing， XU Huailiang， YANG Zhifang**

（Department of Pharmacy， Jiuting Hospital of Songjiang District， Shanghai 201615， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the cause of an abnormal increasing in international normalized ratio （INR） of a patient with atrial fibrillation complicated with multiple diseases during hospitalization， who has been treated with warfarin for long time and to promote clinical rational drug use. Methods： The causes of increased INR in this patient were discussed from two aspects： pathophysiological factors and drugs. Results： The anticoagulant effect of warfarin would be affected by many factors including fever， decreased plasma albumin level， renal insufficiency， the combined use of other drugs and so on. Conclusion： Clinical pharmacists should conduct real-time pharmaceutical monitoring and coordinate with clinicians to make overall plans with respect of the warfarin-taking patients with atrial fibrillation complicated with multiple diseases.

KEy WORDS warfarin； atrial fibrillation； international normalized ratio； pharmaceutical care

華法林是一種香豆素類口服抗凝藥，能通過(guò)抑制維生素K依賴性的凝血因子而產(chǎn)生抗凝作用，心房顫動(dòng)患者需使用其來(lái)預(yù)防血栓栓塞性疾病[1]。華法林的抗凝效果不僅易受合并使用的其他藥物的影響[2]，且患者本身病理生理學(xué)狀態(tài)的改變，如發(fā)熱、低白蛋白血癥、腎功能不全、心力衰竭等，也會(huì)對(duì)其抗凝效果產(chǎn)生影響[3]。本文通過(guò)報(bào)告1例長(zhǎng)期服用華法林的心房顫動(dòng)患者在住院期間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR）異常升高、臨床藥師分析其INR異常升高的原因并進(jìn)行及時(shí)處理和藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過(guò)程，為相關(guān)同仁在臨床實(shí)踐中開(kāi)展個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例資料

一患者，男，70歲，因“反復(fù)胸悶氣促8年、癥狀加重1個(gè)月”于2018年8月15日被上海市松江區(qū)九亭醫(yī)院內(nèi)科收治入院?；颊哂行姆款潉?dòng)病史1年，規(guī)律服用華法林2.5 mg/d；有心功能不全病史（心功能Ⅳ級(jí)）8年，腎功能不全病史（慢性腎臟病4期）6年。入院診斷：擴(kuò)張型心肌??；心功能不全；腎功能不全；心房顫動(dòng)。

患者入院第1天，體溫36.2 ℃，心功能較差，伴雙下肢水腫。輔助檢查發(fā)現(xiàn)，患者血肌酐水平194 mmol/L，凝血酶原時(shí)間（prothrombin time， PT）21.9 s，INR 1.94，腦利鈉肽水平11 960 pg/ml。給予患者每日1次經(jīng)靜脈滴注多巴胺80 mg-多巴酚丁胺60 mg以及每日1次口服地高辛0.125 mg、托拉塞米20 mg、琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg和華法林2.5 mg治療。

入院第7天，患者受涼發(fā)熱，伴咳嗽、咳黃白痰，體溫39.2 ℃。輔助檢查發(fā)現(xiàn)，患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.59×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)80.2%，血肌酐水平186 mmol/L，PT 24.0 s，INR 2.13，腦利鈉肽水平15 870 pg/ml。X線檢查提示，患者兩肺慢性炎癥并有陳舊灶，右側(cè)肺部少量積液?？紤]肺部感染可能，給予患者每日1次經(jīng)靜脈滴注頭孢曲松鈉2 g-鹽酸莫西沙星0.4 g抗感染治療。

入院第9天，患者體溫38.6 ℃。輔助檢查發(fā)現(xiàn)，患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)16.93×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)95.8%，血肌酐水平339 mmol/L，白蛋白水平44 g/L，PT 26.6 s，INR 2.37，腦利鈉肽水平>35 000 pg/ml。將患者的抗感染治療方案更改為每日1次經(jīng)靜脈滴注亞胺培南西司他丁鈉1 g。

入院第10天，患者體溫38.0 ℃。輔助檢查發(fā)現(xiàn)，患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.69×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)93.4%，血肌酐水平384 mmol/L，白蛋白水平29 g/L，PT 38.2 s，INR 3.45，腦利鈉肽水平>35 000 pg/ml?；颊邿o(wú)出血相關(guān)癥狀，停用華法林。

入院第11天，患者體溫38.4 ℃。輔助檢查發(fā)現(xiàn)，患者血肌酐水平345 mmol/L，白蛋白水平31 g/L，PT 87.9 s，INR 8.22?；颊邿o(wú)出血癥狀，給予肌肉內(nèi)注射維生素K1 10 mg治療。

入院第12天，患者體溫37.6 ℃。輔助檢查發(fā)現(xiàn)，患者血肌酐水平295 mmol/L，白蛋白水平30 g/L，PT 55.1 s，INR 5.06。患者沒(méi)有出血癥狀，再次給予肌肉內(nèi)注射維生素K1 5 mg治療。

入院第16天，患者體溫37.0 ℃。輔助檢查發(fā)現(xiàn)，患者PT 29.3 s，INR 2.62。停用抗感染治療。

入院第24天，輔助檢查發(fā)現(xiàn)，患者PT 14.4 s，INR 1.25?；謴?fù)給予患者華法林抗凝治療，劑量為每日1次口服0.625 mg，此后則依據(jù)其INR及時(shí)調(diào)整華法林劑量。

患者入院后INR的波動(dòng)情況如圖1所示。

2 討論

患者INR異常升高后，臨床醫(yī)師組織臨床藥師會(huì)診，共同商議后決定患者先暫停用華法林，同時(shí)給予維生素K1以糾正凝血功能。臨床藥師查閱患者病史及相關(guān)資料后認(rèn)為，患者INR異常升高主要與其病理生理學(xué)因素和所用藥物有關(guān)。

2.1 病理生理學(xué)因素

2.1.1 血漿白蛋白水平降低

在患者INR異常升高期間，其血漿白蛋白水平一直<正常值35 g/L。而華法林是一種蛋白結(jié)合率很高的藥物，約99%的華法林會(huì)在血液循環(huán)中與血漿白蛋白結(jié)合[4]?；颊哐獫{白蛋白水平降低可使游離華法林水平升高，從而增強(qiáng)華法林的抗凝效果。

2.1.2 發(fā)熱

有關(guān)發(fā)熱對(duì)抗凝藥作用的影響的研究不多。Hylek等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)有關(guān)發(fā)熱對(duì)華法林抗凝作用影響的研究顯示，發(fā)熱會(huì)增強(qiáng)華法林在INR>6的患者中的抗凝效果（P=0.04）。Penning-van Beest等[6]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)顯示，發(fā)熱患者血中的維生素K依賴性凝血因子Ⅶ水平低于心力衰竭患者。本文患者INR異常升高期間一直處于發(fā)熱狀態(tài)，發(fā)熱可能是導(dǎo)致其INR升高的一個(gè)因素。

2.1.3 感染

患者入院后曾因受涼引起肺部感染，感染也可能影響了其凝血功能[7]，因?yàn)楦腥竞罂赡苷T發(fā)的細(xì)菌內(nèi)毒素和炎癥因子會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活機(jī)體凝血系統(tǒng)，造成凝血功能障礙。

2.1.4 其他疾病

患者入院時(shí)處于急性心力衰竭狀態(tài)，此時(shí)其使用華法林治療，華法林的抗凝效果可能增強(qiáng)[6]。患者入院時(shí)還罹患重度慢性腎功能不全，而慢性腎功能不全患者使用華法林治療時(shí)的劑量應(yīng)下調(diào)，否則易發(fā)生抗凝過(guò)度（INR>4）[4]，這是因?yàn)槿A法林在慢性腎功能不全患者中的代謝速率減慢、造成華法林蓄積所致[8]。

2.2 藥物因素

華法林可與多種藥物發(fā)生相互作用。華法林是外消旋混合物，通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系（cytochrome P450， CYP）代謝，其中S-華法林主要通過(guò)CYP2C9代謝，R-華法林主要通過(guò)CYP1A2和CYP3A4代謝[9]。因此，能夠影響上述肝酶的藥物均可能會(huì)影響華法林的代謝和抗凝效果。本文患者入院后與華法林共同使用的藥物首先是托拉塞米、地高辛、多巴胺、多巴酚丁胺和琥珀酸美托洛爾。其中，琥珀酸美托洛爾主要通過(guò)CYP2D6代謝，與華法林沒(méi)有明顯的相互作用；至于托拉塞米、地高辛、多巴胺和多巴酚丁胺，也未見(jiàn)有與華法林相互作用的研究報(bào)告。事實(shí)上，患者在使用上述藥物治療過(guò)程中其INR沒(méi)有明顯升高，它們與華法林應(yīng)無(wú)明顯的相互作用。

患者入院第7天開(kāi)始接受抗感染治療，所用抗菌藥物先是鹽酸莫西沙星和頭孢曲松鈉，后為亞胺培南西司他丁鈉。有研究表明，鹽酸莫西沙星、頭孢曲松鈉和亞胺培南西司他丁鈉等廣譜抗菌藥物會(huì)抑制產(chǎn)維生素K的腸道菌群，使維生素K合成減少，而華法林為維生素K抑制劑，維生素K減少將導(dǎo)致華法林抗凝效果增強(qiáng)[10]。查閱美國(guó)FDA批準(zhǔn)的鹽酸莫西沙星說(shuō)明書，內(nèi)載該藥不通過(guò)CYP代謝，其約52%代謝為葡萄糖醛酸苷和硫化物，約45%以原型自尿及糞便排泄，對(duì)華法林代謝相關(guān)的CYP沒(méi)有抑制作用。但鹽酸莫西沙星說(shuō)明書中也明確指出，該藥與華法林同時(shí)使用時(shí)，華法林的抗凝作用會(huì)增強(qiáng)，從而使患者INR升高。因此，對(duì)同時(shí)使用鹽酸莫西沙星和華法林或其衍生物的患者，需監(jiān)測(cè)其INR、PT或其他適宜的抗凝試驗(yàn)指標(biāo)值。有關(guān)鹽酸莫西沙星和華法林相互作用的確切機(jī)制尚不清楚，除鹽酸莫西沙星有減少維生素K合成的作用外，還有研究顯示鹽酸莫西沙星可競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合華法林與血漿蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，使結(jié)合型華法林轉(zhuǎn)化為游離華法林，從而增強(qiáng)華法林的抗凝效果[11-12]。不過(guò)，在臨床上，頭孢曲松鈉和亞胺培南西司他丁鈉似對(duì)華法林的抗凝效果沒(méi)有顯著影響。

3 結(jié)語(yǔ)

華法林的抗凝效果受患者的病理生理學(xué)因素和共同使用的藥物等因素的影響。對(duì)使用華法林治療且合并多種疾病的患者，臨床藥師在日常工作中應(yīng)予以重視，根據(jù)其INR變化情況及時(shí)調(diào)整華法林劑量，必要時(shí)調(diào)整同時(shí)使用的藥物治療方案，進(jìn)行實(shí)時(shí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保障患者安全、合理用藥。

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