呂群玉 陳明明 劉 剛 高聰聰 廖 紅

世界衛(wèi)生組織(WHO)數(shù)據(jù)顯示全球范圍內(nèi)，每年因創(chuàng)傷性傷害死亡的人數(shù)高達(dá)500多萬，其中顱腦創(chuàng)傷(Traumatic Brain Injury，TBI)是導(dǎo)致患者發(fā)生殘疾、死亡的最主要原因。臨床上可將TBI劃分為輕度、中度和重度，其中80%以上的患者屬于輕度，稱為輕度創(chuàng)傷性腦損傷(mildTBI，mTBI)或腦震蕩[1]。

TBI后除了出現(xiàn)一般的腦功能障礙，如頭痛、意識障礙、認(rèn)知行為改變外，更重要的是，損傷后造成腦部結(jié)構(gòu)功能的長期改變增加了精神類疾病的發(fā)生率，如抑郁、焦慮和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。其中，抑郁癥是TBI后最普遍的精神病并發(fā)癥，患病率高達(dá)30%～40%[2]。在TBI患者康復(fù)的第一年，創(chuàng)傷后抑郁(Post Traumatic Depression，PTD)的發(fā)生率可能是普通人群的10倍[3]。更為重要的是全球每年因抑郁而自殺死亡的人數(shù)高達(dá)100萬人。

因此，探究TBI后引發(fā)抑郁可能的機(jī)制有助于對患者實行早期干預(yù)，合理制定診療方案，提高患者的生活質(zhì)量。但兩種疾病又有多種模型構(gòu)建方法，且造模后急慢性期的損傷程度差異大，增加了實驗結(jié)果的不確定性，使得PTD的機(jī)制研究存在部分矛盾性和局限性。本文對PTD的機(jī)制研究將從以下三方面進(jìn)行綜述：(1)炎癥因子和補(bǔ)體免疫應(yīng)激；(2)下丘腦HPA軸功能異常；(3)突觸可塑性改變。

1 炎癥因子和補(bǔ)體免疫應(yīng)激

研究表明實驗小鼠進(jìn)行控制性皮層撞擊(Controlled Cortical Impact, CCI)造模后，小膠質(zhì)細(xì)胞高度活化，分泌大量細(xì)胞炎癥因子，如IL-1，IL-6和TNF-α，募集炎癥細(xì)胞并在造模1周后達(dá)到炎癥峰值，且保持長期的反應(yīng)活性[4]。即使在顱腦損傷后的數(shù)月甚至數(shù)年后，患者的炎性細(xì)胞因子仍略高于生理水平，更易受感染或社會心理壓力的刺激。研究表明，經(jīng)歷社交挫敗應(yīng)激的小鼠，單核細(xì)胞浸潤抑郁、焦慮相關(guān)腦區(qū)，分化成小膠質(zhì)樣細(xì)胞，促進(jìn)局部炎癥的發(fā)展[5]。實驗和臨床研究均表明TBI后，皮層的活性氧家族的NADPH氧化酶2(NOX2)顯著增加，并參與了小膠質(zhì)細(xì)胞的長期活化過程[6，7]。膠質(zhì)細(xì)胞的慢性激活具有神經(jīng)毒性，增加炎癥物質(zhì)的分泌，導(dǎo)致了神經(jīng)變性和精神疾病的發(fā)展。炎癥因子還通過減少囊泡釋放并增加轉(zhuǎn)運(yùn)體功能來減少突觸間隙的單胺類遞質(zhì)水平，或激活吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)以減少單胺單體，分解得到的犬尿氨酸產(chǎn)生的次級代謝物影響谷氨酸系統(tǒng)，通過破壞腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子-酪氨酸蛋白激酶受體B(BDNF-TrkB)信號通路，對神經(jīng)可塑性和神經(jīng)再生造成影響，從而誘發(fā)或加重抑郁癥狀[8，9]。

據(jù)文獻(xiàn)報道，TBI后受損傷的大腦皮層中，NLRP3炎性小體形成增加，誘導(dǎo)繼發(fā)性腦損傷[10]。同樣，NLRP3炎性小體在抑郁癥中的作用也被廣泛報道，神經(jīng)連接蛋白3(NLGN3)缺陷小鼠通過抑制NLRP3炎性小體，減少炎癥級聯(lián)和膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，從而逆轉(zhuǎn)由慢性不可預(yù)知溫和刺激(CUMS)模型誘導(dǎo)的抑郁樣癥狀[11]。補(bǔ)體活化引起的小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活被認(rèn)為是抑郁患者認(rèn)知功能損害的可能原因。研究顯示老年鼠經(jīng)TBI后，補(bǔ)體C1q、C3水平增加，激活小膠質(zhì)細(xì)胞表面補(bǔ)體C3受體C3R，導(dǎo)致補(bǔ)體依賴的突觸丟失和記憶功能障礙[12]。

2 下丘腦HPA軸功能異常

人體受到外界壓力或物理傷害刺激時，會立即激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，產(chǎn)生對刺激的應(yīng)答反應(yīng)，從而減少對機(jī)體的過度傷害。然而，異常激活的HPA軸及負(fù)反饋調(diào)節(jié)敏感性下降，血漿皮質(zhì)醇濃度升高常見于重度抑郁癥(MDD)患者中。高水平的皮質(zhì)醇會損害包括海馬在內(nèi)的邊緣系統(tǒng)，海馬鹽/糖皮質(zhì)激素受體(MR/GR)的失衡，導(dǎo)致其形成陳述記憶、識別事件的功能受損[13]。文獻(xiàn)指出過量的糖皮質(zhì)激素或行為應(yīng)激導(dǎo)致海馬錐體細(xì)胞頂端樹突萎縮，抑制海馬神經(jīng)發(fā)生，可能影響海馬投射至下丘腦負(fù)性調(diào)節(jié)HPA的功能[14]。Klengel T等[15]發(fā)現(xiàn)兒童時期經(jīng)歷創(chuàng)傷，F(xiàn)K-506結(jié)合蛋白(FKBP5)功能性糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件DNA去甲基化，增加了成年后發(fā)生壓力相關(guān)精神疾病的風(fēng)險。

多種實驗性TBI模型會引起HPA的急性激活，皮質(zhì)激素釋放水平升高。而根據(jù)TBI造模的輕重和檢測時間點的不同，壓力刺激誘導(dǎo)的HPA軸活動是動態(tài)變化的。調(diào)控下丘腦HPA軸的一些皮層區(qū)域在TBI后異常變化，導(dǎo)致對情緒壓力的應(yīng)答受損。同時，腦震蕩綜合征常見的疲勞、虛弱或體質(zhì)量下降，也出現(xiàn)在某些抑郁癥患者中，可能是由于皮質(zhì)醇的減少[16]。因此，保證HPA軸的正常功能是減少顱腦損傷后精神障礙的途徑之一。

3 突觸可塑性改變

TBI后出現(xiàn)精神類癥狀可能的機(jī)制也與神經(jīng)可塑性發(fā)生的改變有關(guān)，其中包括長時程增強(qiáng)效應(yīng)、樹突棘數(shù)目和功能改變，突觸遞質(zhì)傳遞異常等。TBI后會引起突觸結(jié)構(gòu)或功能連接的破壞，此外，顱腦損傷后樹突呈串珠樣損傷，并減少了樹突分支數(shù)目、降低蘑菇型成熟的樹突棘密度，引起樹突棘發(fā)生退行性病變，這可能是導(dǎo)致TBI后神經(jīng)功能障礙的主要原因。下面將從以下三個方面介紹TBI后抑郁有關(guān)突觸可塑性的機(jī)制。

3.1 神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化 神經(jīng)營養(yǎng)因子包括神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子3(NT3)、神經(jīng)營養(yǎng)因子4(NT4)，其通過結(jié)合特定受體如酪氨酸蛋白激酶受體B(TrkB)或p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(p75NTR)，發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和存活、分化、凋亡和細(xì)胞骨架重構(gòu)方面的作用。BDNF可增加絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性，誘導(dǎo)多種形式的長時程增強(qiáng)(LTP)，起到突觸強(qiáng)化的作用；其前體pro-BDNF與p75NTR受體結(jié)合則促進(jìn)神經(jīng)元死亡[17]。抑郁癥患者的血清BDNF水平總體較低，抑郁自殺患者海馬和前額皮層中的BDNF和受體TrkB表達(dá)降低[18]。同樣地，在束縛應(yīng)激或給予外源性皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的抑郁模型小鼠中也得到了一致的結(jié)論。此外，慢性社交挫敗模型增加BDNF啟動子IV和VI的組蛋白甲基化，抑制該位點轉(zhuǎn)錄活性。顱腦創(chuàng)傷后BDNF的改變也受到研究的關(guān)注。Failla MD等[3]檢測了患者創(chuàng)傷后第0～7 d的腦脊液和血清中BDNF的水平，發(fā)現(xiàn)只在血清中有明顯的下降，認(rèn)為BDNF水平與PTD的關(guān)聯(lián)度不強(qiáng)，而與PTD的嚴(yán)重程度相關(guān)。

BDNF基因最常見的單核苷酸多態(tài)性(SNP)是rs6265，即纈氨酸在第66密碼子上取代了蛋氨酸(Val66Met)，影響了依賴BDNF活性的分泌。文獻(xiàn)報道氯胺酮的抗抑郁、增加突觸數(shù)量和功能的效應(yīng)在BDNF Val66Met小鼠中被逆轉(zhuǎn)[19]。一項臨床報告指出，當(dāng)BDNF多態(tài)性(Val66Met)與5-羥色胺(5-HT)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的S等位基因結(jié)合時，增加了兒童暴露于PTD的風(fēng)險[20]。多數(shù)研究可能更加關(guān)注BDNF分子的上游靶點，如糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)抑制劑：鋰鹽、辛伐他汀等，可激活下游的環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)，增加BDNF的表達(dá)[21]，或通過其他途徑起到神經(jīng)保護(hù)作用并改善TBI后的抑郁樣行為。

3.2 谷氨酸系統(tǒng)異常 谷氨酸在TBI損傷后急性和慢性期的釋放是有差異的。TBI急性期，受損的軸突會即刻引起膜的去極化，釋放大量興奮性氨基酸，興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2亞型改變，導(dǎo)致谷氨酸再攝取減少[22]。此外，TBI后激活后膜上離子型受體α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)，Ca2+通道打開激活胞內(nèi)蛋白，引起線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。TBI慢性期，出現(xiàn)谷氨酸信號的持續(xù)性抑制，同時突觸后膜的受體組成改變，數(shù)量減少。突觸功能受到谷氨酸緩沖和再攝取的調(diào)節(jié)，這一功能失調(diào)將導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)可塑性改變。

研究發(fā)現(xiàn)嚙齒類抑郁模型額葉和海馬的谷氨酸水平下降[23]，這一變化會導(dǎo)致突觸后膜上的谷氨酸受體的數(shù)量和亞基構(gòu)成發(fā)生改變。長期遭受社會壓力的小鼠，其齒狀回和海馬CA1區(qū)域的AMPA受體亞基GluR1的mRNA表達(dá)量較壓力抗性的小鼠低，且抗性小鼠的谷氨酸水平是升高的[24]。

3.3 樹突棘回縮和突觸丟失 上一級神經(jīng)元軸突形成的突觸小體與下級神經(jīng)元的胞體或樹突形成的突觸結(jié)構(gòu)是神經(jīng)元活動的基本單元。TBI后將誘導(dǎo)突觸網(wǎng)絡(luò)的破壞，而樹突棘和樹突分支穩(wěn)定性的喪失是精神分裂癥和MDD、神經(jīng)退行性疾病和中風(fēng)的主要誘因[25]。

TBI后導(dǎo)致谷氨酸釋放增加，鈣內(nèi)流超載引發(fā)興奮性毒性，造成氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、炎癥級聯(lián)等，進(jìn)而出現(xiàn)彌漫性軸突損傷[26]。此外，TBI也可以通過樹突棘重塑，減少樹突棘和突觸密度實現(xiàn)對認(rèn)知、運(yùn)動功能的損傷。Ca2+大量內(nèi)流進(jìn)胞內(nèi)，激活鈣敏感的鈣調(diào)磷酸酶CaN，或通過激活小G蛋白超家族亞家族成員Rho的一類RhoA蛋白及其下游的效應(yīng)分子Rho相關(guān)卷曲螺旋形成的蛋白激酶(RhoA-Rock)信號通路、抑制Ras信號通路，使得下游肌動蛋白結(jié)合因子Cofilin激活，肌動蛋白解聚，引起樹突棘回縮或丟失[27]。抑郁后相關(guān)腦區(qū)的可塑性也發(fā)生改變，如慢性壓力應(yīng)激導(dǎo)致背側(cè)眶額皮質(zhì)錐體細(xì)胞II/III層的體積、遠(yuǎn)端樹突棘減少；壓力導(dǎo)致海馬抑制性神經(jīng)元丟失，興奮性毒性造成突觸丟失，樹突棘減少[28]；慢性應(yīng)激小鼠杏仁核的突觸連接增強(qiáng)，樹突棘分支明顯、密度增加。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在樹突棘發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。長期暴露在壓力環(huán)境下的小鼠，mTORC1信號減少，其活性是增加突觸蛋白所必要的[29]。同樣，在TBI、腦卒中、癲癇等疾病中，興奮性氨基酸大量釋放，發(fā)生興奮性毒性，抑制磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(PI3K-Akt-mTOR)通路，影響軸突再生、神經(jīng)修復(fù)[30]。Rho家族A(RhoA)、Ras相關(guān)C3肉毒毒素底物1(Rac1)是主要的樹突生長調(diào)節(jié)因子，也是細(xì)胞骨架和細(xì)胞粘附動力學(xué)的關(guān)鍵調(diào)控因子。多種顱腦損害模型[如液壓沖擊損傷模型(FPI)、脊髓損傷模型(SCI)等]的研究表明：顱腦損傷后，RhoA在較長時間內(nèi)均處于高活性的狀態(tài)。激活的RhoA-ROCK信號，進(jìn)而磷酸化下游激酶，將誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡、樹突回縮和突觸丟失，而抑制該通路中的Rho相關(guān)卷曲螺旋形成的蛋白激酶(ROCK)，可防止樹突棘重塑和成熟突觸丟失[31，32]。在抑郁癥動物模型中，樹突棘損傷可能與細(xì)胞粘附分子(如N-鈣粘蛋白)之間的相互作用減弱相關(guān)。此外，壓力應(yīng)激小鼠也可能激活RhoA-ROCK通路，使肌球蛋白輕鏈磷酸酶自身亞基(MYPT1)磷酸化失活，并間接增加肌球蛋白輕鏈(MLC)的磷酸化，產(chǎn)生肌動蛋白收縮，進(jìn)而導(dǎo)致樹突棘回縮[33]。García-Rojo G等[34]研究表明ROCK抑制劑Fasudil可預(yù)防慢性束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為和樹突棘丟失。因此，骨架蛋白功能障礙引起的樹突棘丟失與TBI后抑郁癥的關(guān)聯(lián)值得深入研究。

4 小結(jié)與展望

雖然嚙齒類創(chuàng)傷性模型并不能完全模擬人類在創(chuàng)傷性事件，如車禍、自然災(zāi)害、家庭暴力中遭受的心理性創(chuàng)傷，但隨著創(chuàng)傷后高發(fā)精神障礙的機(jī)制研究進(jìn)一步深入，相信能彌補(bǔ)上述缺陷?？偨Y(jié)顱腦損傷與抑郁癥的一致性改變，提出幾條完善臨床創(chuàng)傷性診療的建議：(1)TBI康復(fù)階段進(jìn)行外周血炎癥細(xì)胞因子檢測，選擇性地恢復(fù)細(xì)胞因子的生理平衡，而非采取免疫抑制手段，使炎癥因子回落至生理水平；(2)TBI后HPA功能障礙可能長期存在，因此建議在創(chuàng)傷治療后3個月或康復(fù)后1～2年內(nèi)復(fù)診，檢測內(nèi)分泌各項指標(biāo)；(3)適當(dāng)增加神經(jīng)營養(yǎng)因子水平增強(qiáng)TrkB信號通路和維持樹突棘骨架穩(wěn)定的藥物治療，可能對PTD有良好的預(yù)防作用；(4)TBI后在藥物治療的同時，大力開展對患者的心理咨詢和疏導(dǎo)。