張曉宇 高慧敏 付 琳 陳 敏 翟金國

抑郁癥患者常常伴有認知功能障礙，工作記憶作為基本認知功能的一種也存在功能損傷。其中工作記憶更新過程近些年來被人們所關(guān)注，但實驗結(jié)論并不統(tǒng)一，可能與各種實驗范式的不同、研究手段各異有關(guān)，而對工作記憶更新過程機制的了解將有助于對抑郁癥的認識、診斷及治療等，所以本文整理了近些年來不同研究方法對工作記憶更新過程的研究。

1 抑郁癥與工作記憶

抑郁癥是一種嚴(yán)重的情緒調(diào)節(jié)障礙，以顯著而持久的情感低落為主要臨床特征，常伴有與異常心理相應(yīng)的認知和行為改變。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示我國抑郁癥終生患病率為3.4%[1]，抑郁癥給個人和家庭都帶來巨大的痛苦和治療負擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的日常生活。目前對抑郁癥的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，并無特異性的客觀診斷指標(biāo)。抑郁癥患者通常伴有認知損害，有學(xué)者提出工作記憶損傷是抑郁癥認知損害的一個重要標(biāo)志[2]。

工作記憶由Baddeley在1974年提出，是一個容量有限的系統(tǒng)，用于加工及保持與當(dāng)前任務(wù)相關(guān)的信息，通過連接感知、長期記憶和行動來支持人們的思維過程。由有限的注意能力控制系統(tǒng)—中央執(zhí)行系統(tǒng)(Central Executive System，CE)和兩個輔助存儲系統(tǒng)—語音循環(huán)系統(tǒng)(Phonological Loop System，PL)和視覺空間畫板系統(tǒng)(Visuospatial Sketchpad System)以及近些年增加的新的子系統(tǒng)—情緒緩沖區(qū)(Episodic Buffer , EB)組成。工作記憶是人們控制和操作思想的平臺，是組織目標(biāo)導(dǎo)向行為的基礎(chǔ)[3]。

CE是工作記憶中最重要且最復(fù)雜的組成部分，對各子系統(tǒng)之間與長時記憶的聯(lián)系，以及對注意資源的調(diào)控、目標(biāo)沖突的解決和當(dāng)前任務(wù)的完成等起著關(guān)鍵作用。Miyake A等[4]首次提出CE包含三個子過程，即抑制、轉(zhuǎn)換和更新。Friedman NP等[5]認為相對于其他CE子過程，更新過程與高級認知活動之間關(guān)系最為密切。因為工作記憶容量有限，需要對已經(jīng)存儲的信息不斷地移除和再接收，因此更新過程在工作記憶中扮演著重要的角色，并且是對存入工作記憶中的信息持續(xù)跟蹤所必需的過程[6]。

抑郁癥患者更新過程的損傷使其容易接觸到消極的內(nèi)容，并且難以阻止其侵入，更難將其及時排出去[7]。既往有研究[8]證實工作記憶損傷的嚴(yán)重程度與抑郁癥患者癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。所以闡明抑郁癥患者工作記憶更新?lián)p傷對全面認識抑郁癥病理中的工作記憶損傷有重要意義。本文總結(jié)了基于N-back實驗、事件相關(guān)電位和腦成像方法探究抑郁癥患者工作記憶更新?lián)p傷的研究進展，以期能夠為抑郁癥的診斷及病理機制研究提供一定依據(jù)。

2 基于N-back實驗范式情緒識別研究結(jié)果

N-back實驗范式是研究工作記憶更新?lián)p傷的經(jīng)典范式。實驗中將帶有不同情緒狀態(tài)的面部表情圖片/情緒詞語依次呈現(xiàn)給被試者，要求在每一個刺激呈現(xiàn)時做目標(biāo)表情“一致性”判斷，即判斷當(dāng)前呈現(xiàn)的表情是否與第N個試次前的表情(即目標(biāo)項目)有一致的特征。多數(shù)實驗均證實抑郁癥患者工作記憶更新?lián)p傷，并使得患者很難將注意力從負性事件中擺脫出來，這也符合抑郁癥的特征即病理性思維反芻。

Levens SM等[9]采用N-back任務(wù)范式對47例抑郁癥患者進行測試，將138張來自NimStim的數(shù)字灰度圖像面部表情(高興、悲傷、中性表情)作為刺激源依次呈現(xiàn)。結(jié)果顯示患者組與對照組在正確率方面比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但患者組明顯不容易從工作記憶中移除悲傷刺激，而能更快地移除高興刺激，并且這兩個過程在抑郁發(fā)作以后持續(xù)存在，使得抑郁癥患者更難緩解悲傷的情緒，這種脫離消極內(nèi)容和保持積極內(nèi)容能力的下降代表了一種被破壞的特征性的適應(yīng)性情緒調(diào)節(jié)認知風(fēng)格。傾向于保持悲傷的內(nèi)容和更快脫離快樂的內(nèi)容可能是一個增加抑郁復(fù)發(fā)的穩(wěn)定的風(fēng)險因素。

在一項2-back實驗[10]中，同樣證實抑郁癥患者對負性情緒識別更好更快，表現(xiàn)出更高的目標(biāo)識別率和目標(biāo)覺察能力。研究者還認為在N-back實驗過程中，人們會不斷地重復(fù)更新過程維持工作記憶正常運轉(zhuǎn)，而在實驗過程中患者更為關(guān)注的表情會在實驗結(jié)果中更明顯地展現(xiàn)出來(對負性情緒的持續(xù)關(guān)注)，說明負性情緒對患者具有更高的影響效價。有學(xué)者[11]進一步研究了處于康復(fù)期的抑郁癥患者，雖然處于康復(fù)期的患者較抑郁發(fā)作期的患者行為模式上有改善，但改善后仍較對照組重復(fù)測試后的表現(xiàn)差。即使處于康復(fù)期，抑郁癥患者的工作記憶仍然存在缺陷，這可能是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的原因之一。

但目前基于N-back實驗研究結(jié)果也并不一致。Fitzgerald PB等[12]并未發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者與健康對照在N-back實驗中行為上存在明顯差異，而是在腦成像結(jié)果上相比于健康對照組有更大程度的前額葉和扣帶回皮層激活，表明抑郁癥患者為了能與正常人一樣在實驗任務(wù)上有相同表現(xiàn)而消耗更多的認知資源，間接證明抑郁癥患者在工作記憶上存在損傷。Levens SM[13]認為抑郁癥患者在更新工作記憶中的積極和消極內(nèi)容方面都存在困難。

3 基于事件相關(guān)電位研究結(jié)果

事件相關(guān)電位是一種從頭皮表面記錄的電位變化，與刺激事件相關(guān)的電位變化反映不同認知過程，并與認知過程呈高度“鎖時”關(guān)系。N-back任務(wù)主要涉及編碼、匹配與維持三個認知過程。根據(jù)以往研究結(jié)果，事件相關(guān)電位的三個組成部分可能分別反映了N-back的三個認知過程—P1與注意力參與和視覺刺激的快速編碼有關(guān)，其振幅程度反映了編碼過程；P2反映了自上而下的編碼過程，記錄感覺端的輸入與數(shù)據(jù)的存儲；LPP與記憶系統(tǒng)中信息的持續(xù)處理和保持(保留)有關(guān)。通過對比P1、P2、LPP等事件相關(guān)電位的變化，可以進一步了解抑郁癥患者工作記憶過程中哪一階段存在損傷。

Zhang D等[14]將N-back任務(wù)與事件相關(guān)電位技術(shù)相結(jié)合，企圖明確抑郁癥患者工作記憶損傷具體源于哪一階段。其采用2-back任務(wù)，材料選取三種情緒詞語(積極、消極、中性)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：抑郁癥患者在對積極性詞語認知模式上存在缺陷，這與以往多數(shù)N-back實驗結(jié)果一致；在積極性詞語上抑郁癥患者P1振幅較對照組降低，說明在認知早期編碼過程對積極性詞語的注意較少；在三種情緒詞語狀態(tài)下P2及LPP振幅都比對照組高，提示抑郁癥患者工作記憶更新過程中在匹配過程消耗過多的認知資源以及維持階段持續(xù)的注意力分配和對情緒刺激的持續(xù)處理，LPP振幅增高也說明抑郁癥患者過度努力維持積極性情緒。早期編碼對積極性情緒注意力降低，同時對記憶編碼期的匹配和維持期的效能降低，導(dǎo)致抑郁癥患者工作記憶更新能力缺陷。

P1反映在接受刺激后對情緒刺激的快速處理，其振幅的增高也被解釋為抑郁癥患者對負性刺激的“放大”效應(yīng)。抑郁癥患者在工作記憶早期編碼過程對消極刺激有過度的關(guān)注，而在健康人中對積極和消極刺激所產(chǎn)生的P1并無差異[15]。對患有慢性疼痛疾病的成年人進行的研究發(fā)現(xiàn)，P1對疼痛相關(guān)詞匯有明顯的情緒調(diào)節(jié)[16]，顯然P1對抑郁癥并非是特異性指標(biāo)，只能初步認為在處理情感相關(guān)的詞匯/面部表情刺激早期可能引起不同的事件相關(guān)電位反應(yīng)。盡管如此也有證據(jù)[17]表明抑郁癥患者在消極信息刺激后，P1的振幅越高患者的自我評價越差。

LPP是在接受刺激后出現(xiàn)在頂葉的波形，在信息處理的早期和晚期有功能性重疊，正常人在工作記憶中對積極性詞匯表現(xiàn)出更強的早期LPP振幅，而抑郁癥患者對消極詞匯表現(xiàn)出更強的早期LPP振幅[18]。也有報道[19]認為健康對照和患有抑郁癥的成年人對積極性刺激在額中央?yún)^(qū)域均表現(xiàn)出更大的LPP晚期振幅，表明抑郁癥個體可能對消極刺激沒有異于健康人的反應(yīng)。一項對青少年抑郁癥患者工作記憶研究[20]中，未發(fā)現(xiàn)P2在健康對照和抑郁癥青少年中存在差異，而Shestyuk AY等[18]在對健康對照和抑郁癥成年人給予消極刺激后，他們的P2振幅存在明顯不同，抑郁癥患者給予消極刺激后P2振幅明顯增高，但并未在P1上發(fā)現(xiàn)健康對照與抑郁癥患者的差異。有一種可能性是，與更新過程相關(guān)的神經(jīng)活動存在與年齡相關(guān)的差異[21]。

4 基于影像學(xué)研究結(jié)果

隨著對抑郁癥工作記憶的研究深入，腦成像這一重要的研究方法得到越來越多人關(guān)注。功能性神經(jīng)影像是在進行神經(jīng)認知功能測試的同時，對腦代謝情況和局部腦血流及神經(jīng)生化進行動態(tài)觀察的研究方式，包括近紅外光譜成像(fNIRS)、功能性磁共振(fMRI)等。

根據(jù)既往研究[22]，工作記憶激活的腦區(qū)主要集中在大腦前額葉、頂葉的輔助運動區(qū)、前扣帶回皮層和網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，大腦前額葉功能包括對記憶信息的注意、抑制、管理與整合。背外側(cè)前額葉(DLPFC)損傷會導(dǎo)致患者工作記憶能力缺陷，Schicktanz N等[23]采用經(jīng)顱磁刺激抑郁癥患者左側(cè)DLPFC導(dǎo)致患者在2-back實驗中表現(xiàn)出更差的實驗成績，這種影響大約持續(xù)15 min，也取決于記憶負荷的程度。在緩解期的患者DLPFC同樣存在功能異常，工作記憶負荷較高的情況下呈現(xiàn)消極情緒刺激時，抑郁癥患者左側(cè)DLPFC(BA9/46)活動明顯大于對照組；呈現(xiàn)積極情緒刺激時，右側(cè)DLPFC和左側(cè)腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)(VLPFC)活動顯著小于對照組[24]。

fMRI研究[25]發(fā)現(xiàn)工作記憶損傷通常伴有背側(cè)紋狀體和前扣帶回的功能變化，抑郁癥患者中前扣帶回皮層的激活與消極刺激有關(guān)，在正常人群中卻有相反的表現(xiàn)，前扣帶回皮層的激活更多出現(xiàn)在對積極性刺激出現(xiàn)時，前扣帶回皮層功能異常可能是抑郁癥患者工作記憶損傷的基礎(chǔ)。Foland-Ross LC等[26]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在將負性詞匯從工作記憶中移除時，背側(cè)前扣帶回、頂葉和雙側(cè)腦島被顯著激活，作者認為正是這些腦區(qū)異常激活導(dǎo)致患者難以將負性刺激從工作記憶中移除，從而占用了更多資源。還有研究[27，28]發(fā)現(xiàn)：抑郁癥組雙側(cè)額葉、扣帶回前部、扣帶回壓部、胼胝體膝部和壓部部分各向異性值與健康對照組相比顯著下降,抑郁癥患者存在白質(zhì)區(qū)域神經(jīng)纖維的異常,這可能是抑郁癥患者工作記憶損害的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)之一。

Pu S等[29]基于fNRIS發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，抑郁癥患者執(zhí)行工作記憶任務(wù)時，外側(cè)前額葉和顳葉皮層區(qū)域的血液動力學(xué)反應(yīng)更小，且任務(wù)表現(xiàn)更差。而León-Domínguez U等[30]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在執(zhí)行工作記憶任務(wù)時伴有左側(cè)前額葉的激活，將N-back實驗改良后發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)實驗結(jié)果一樣，兩種實驗方法均激活了相同的左側(cè)前額葉皮層，且改良后的N-back實驗左側(cè)DLPFC的激活程度更強，說明改良后N-back實驗使中央執(zhí)行系統(tǒng)有更多的參與，從而增加了左側(cè)DLPFC和左額葉的氧合蛋白。導(dǎo)致實驗結(jié)果并不統(tǒng)一的其中一種原因可能是實驗任務(wù)本身對被試者認知要求程度存在差異。

5 展望

目前國內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在工作記憶更新?lián)p害，腦成像研究也證實相關(guān)腦區(qū)存在功能異常，然而，工作記憶更新?lián)p害的腦機制仍無法明確。其一種原因可能是各種實驗的種類繁多、研究手段不同，沒有發(fā)現(xiàn)一致的抑郁癥患者工作記憶更新?lián)p傷的特征性指標(biāo)。并且依靠患者實驗表現(xiàn)及臨床認知功能測試來推測患者工作記憶更新?lián)p傷機制，其與認知功能損傷之間的關(guān)系仍存在很大差距，所以工作記憶更新?lián)p傷與抑郁癥狀之間的聯(lián)系目前仍是推測階段。但隨著研究技術(shù)的發(fā)展，如fRNIS、fMRI、事件相關(guān)電位等，可以為更深入地研究工作記憶更新?lián)p傷機制提供研究方式和技術(shù)的支持，從而建立能夠客觀評價抑郁癥患者工作記憶更新?lián)p傷和認知損傷的檢查方法，以及發(fā)現(xiàn)具有特異性的指標(biāo)來幫助診斷與治療。