張 靜，王肖梟，周 怡，王 雪，顧開明，葉迎春

(西南醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病原生物學(xué)與醫(yī)學(xué)免疫學(xué)實驗室，四川 瀘州 646000)

腸道菌群是近年來的研究熱點，關(guān)系著人體健康以及多種疾病的發(fā)生與發(fā)展。腸道菌群除了影響腸道本身的微生態(tài)外，在一定程度上也影響了機體其他功能是否正常。隨著研究的深入，腸道菌群對于人體各系統(tǒng)的影響逐漸被挖掘出來，腸道菌群的失調(diào)會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等多種系統(tǒng)功能障礙從而危害機體的健康。本文對腸道菌群與人體疾病的相關(guān)性研究進行概括，旨在為腸道菌群與相關(guān)疾病的發(fā)生機制和治療提供依據(jù)。

1 腸道菌群與代謝性疾病

大量研究證實腸道菌群在糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[1]。腸道菌群與宿主相互作用，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)活動，菌群失調(diào)將導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生。

1.1 糖尿病

糖尿病是一種代謝相關(guān)疾病，病情發(fā)展與腸道微生物群的變化有關(guān)，它們之間涉及到宿主能量代謝和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)機制[2]。糖尿病患者腸道菌群有別于健康人，這對1型糖尿病(type 1 diabetes, T1D)或2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D)患者都有著一定程度的影響。腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變可誘發(fā)機體的輕度慢性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致胰島β細胞的破壞和凋亡以及胰島素抵抗，從而促進 T2D的發(fā)生發(fā)展[3]。臨床常用胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)為基礎(chǔ)的療法來控制T2D患者的血糖，在動物模型中確定了一組特定的回腸細菌，可以通過損害GLP-1激活的腸-腦軸來控制胰島素分泌和胃排空[4]。在糖尿病的治療中，部分腸道微生物參與了抗糖尿病藥物-二甲雙胍的治療作用和不良反應(yīng)，且臨床上許多其他治療糖尿病的藥物也是通過調(diào)整腸道菌群的組成，增加產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細菌數(shù)目，從而發(fā)揮降糖作用[5]。

1.2 肥胖

腸道菌群能調(diào)節(jié)脂多糖含量和短鏈脂肪酸的生成，長期的高糖高脂飲食可以改變腸道菌群結(jié)構(gòu)。腸道菌群主要通過促進短鏈脂肪酸的產(chǎn)生、抑制禁食誘導(dǎo)脂肪因子(fasting-induced adipose factor, FIAF)、介導(dǎo)慢性輕度炎性反應(yīng)、抑制脂肪酸氧化等方面參與肥胖的發(fā)生與發(fā)展[6]。相較于體瘦人群，肥胖個體腸道厚壁菌/擬桿菌比率增高，腸道擬桿菌比例相對減少，而多形擬桿菌(一種谷氨酸發(fā)酵共生體)的豐度顯著下降，且與血清中谷氨酸濃度呈現(xiàn)負相關(guān)[7]。

腸道菌群通過調(diào)節(jié)代謝可以影響人的肥胖，或許可以利用這種作用來預(yù)防和治療肥胖癥。肥胖小鼠的微生物群移植到正常飼養(yǎng)的小鼠體內(nèi)，改變受體小鼠腸道微生物群和微生物組[8]，然后喂養(yǎng)高脂肪的食物，受體小鼠的肝臟代謝產(chǎn)生巨大的改變，例如肝糖異生減少和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase, G6Pase)活性的降低等。肥胖小鼠菌群會影響正常小鼠的代謝，移植健康人群的腸道菌群或許可以預(yù)防治療肥胖。

綜上，腸道微生物通過調(diào)節(jié)糖、脂質(zhì)及氨基酸代謝，產(chǎn)生短鏈脂肪酸、脂多糖等多種代謝產(chǎn)物，或在代謝過程中影響宿主正常物質(zhì)的代謝，從而在代謝性疾病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮作用；同時腸道菌群的菌群結(jié)構(gòu)及種類也受到機體代謝的影響，彼此相互作用使得腸道菌群與代謝性疾病之間的聯(lián)系變得更加復(fù)雜。

2 腸道菌群與炎性反應(yīng)性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)

IBD的主要臨床類型是潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。CD患者富含乳酸桿菌，而UC患者富含雙歧桿菌，但這兩類疾病患者的柔嫩梭菌群均顯著降低[9]，因此在IBD患者的急性期可謹(jǐn)慎使用益生菌治療。在IBD的治療中，糞便微生物群移植(fecal microbiota transplantation, FMT)可作為難治性炎性反應(yīng)性腸病的一種搶救療法，單一的FMT是相對安全的，在活躍的IBD的年輕患者中能產(chǎn)生短期的作用[10]。除此之外，F(xiàn)MT通過重新建立腸道菌群，可使嬰兒的過敏性結(jié)腸炎得到緩解[11]。腸道菌群與宿主的關(guān)系在CD和UC的發(fā)病機制中發(fā)揮了核心作用，因此在IBD的治療試驗中，針對腸道菌群的相關(guān)治療將成為未來治療的重點[12]。同時利用益生菌藥物治療IBD是目前的研究熱點，并且在臨床上也取得了非常良好的治療效果[13]。

3 腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)及精神類疾病

抗生素、環(huán)境和傳染因子、腸道神經(jīng)遞質(zhì)/神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、細胞因子和感覺迷走神經(jīng)纖維等向中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)傳達了有關(guān)腸道狀態(tài)的信息，下丘腦—垂體—腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal gland, HPA)軸感覺神經(jīng)纖維釋放的飽腹感，以及CNS調(diào)節(jié)區(qū)直接或間接通過營養(yǎng)物可用性又可影響腸道微生物群組成。精神分裂癥患者腸道菌群與健康人存在一定差異，在帕金森病患者腸道中Prevotellaceae數(shù)量減少，基于這種差異可用于精神分裂癥的初步診斷[14]。腸道菌群的差異通過腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)和迷走神經(jīng)等多種途徑，不同程度影響著自主神經(jīng)系統(tǒng)和CNS，進一步影響宿主的精神狀態(tài)。將抑郁癥患者的糞便微生物群移植到已消除微生物群的大鼠，受體動物出現(xiàn)抑郁特征的行為和生理特征，包括快感缺乏、焦慮樣行為、色氨酸代謝的改變，證實了腸道微生物群落可以影響宿主的情緒[15]。此外，腸道菌群在神經(jīng)發(fā)育方面也起著重要作用，例如阿爾茨海默病，傳統(tǒng)藥物巴戟天(含OMA的低聚糖)能通過調(diào)節(jié)腸道生態(tài)學(xué)和腦生理學(xué)之間的相互作用，具有一定的治療效果[16]。

4 腸道菌群與腫瘤

近年發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂在腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后以及疾病轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。目前臨床上判斷結(jié)腸與直腸癌分期和預(yù)后，主要依賴于腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 (tumor node metastasis, TNM)或Duke系統(tǒng)，這是一個粗略的預(yù)后指南，它對癌晚期的診斷延遲，并且對腫瘤的生物學(xué)特性知之甚少。結(jié)腸黏膜的整體代謝譜不僅可以區(qū)分病變和正常黏膜，還可以區(qū)分結(jié)直腸癌的解剖和臨床病理特征，有助于結(jié)腸腫瘤的早期診斷與治療。除腸道腫瘤外，腸道微生物還可通過代謝途徑、激素或腦腸軸途徑、免疫途徑以及多種途徑協(xié)同作用，對腸外其他腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有促進作用，如肝癌、胰腺癌和乳腺癌等[17]。

腸道菌群失調(diào)對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要作用，那么補充益生菌對腫瘤的防治是否也發(fā)揮著重要的作用呢？有研究證實了經(jīng)常食用益生菌可以改善腸道菌群的數(shù)量和質(zhì)量，從而減少慢性炎性反應(yīng)的發(fā)生以及腸道菌群失調(diào)所致的致癌化合物的產(chǎn)生[18]。在腫瘤治療上，羅伊氏乳桿菌可通過增強絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)活性，并下調(diào)核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)途徑，促進腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)誘導(dǎo)的髓樣白血病細胞凋亡[19]。這些研究支持了益生菌可用于腫瘤的治療與預(yù)防的觀點。

5 腸道菌群與心血管疾病

腸道微生物類似于內(nèi)分泌器官，產(chǎn)生生物活性代謝產(chǎn)物，通過三甲胺/三甲胺N -氧化物、短鏈脂肪酸、初級和次級膽汁酸等多種途徑[20]，從而影響宿主的生理機能，在心血管疾病方面發(fā)揮著重要作用。

5.1 高血壓

調(diào)查高血壓人群的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)豐度較健康人群明顯下降，這在動物實驗也得到了驗證[21]，提示腸道菌群可能與高血壓具有一定的相關(guān)性。隨后研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以通過代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸，從而介導(dǎo)了高血壓的發(fā)生，而高纖維膳食可以改變腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的組成，繼而發(fā)揮降低血壓的作用[22]。當(dāng)然，腸道菌群在高血壓中的具體作用機制還有待于進一步的研究。

5.2 心力衰竭

心力衰竭患者的某些病理和腸道微生物菌群之間具有相互影響的作用。在研究慢性心衰患者的腸道菌群時，發(fā)現(xiàn)充血性心力衰竭患者特殊的核心細菌不平衡，如柔嫩梭菌群的減少和Ruminococcus gnavus的增加[23]。心力衰竭引起內(nèi)臟循環(huán)充血、腸壁水腫和腸屏障功能受損，以致細菌易位、細菌產(chǎn)物進入體循環(huán)，使炎性反應(yīng)加劇，并促進心臟衰竭和動脈粥樣硬化進一步發(fā)展。腸道菌群與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，或可作為心血管疾病治療的一種新方式[24]。

6 腸道菌群與其他疾病

除上述相關(guān)疾病之外，腸道菌群還對人體其他多種疾病的發(fā)生發(fā)展以及病情轉(zhuǎn)歸有著密切的聯(lián)系。研究腸道微生物組與腎結(jié)石之間的關(guān)系時，經(jīng)16S核糖體RNA基因測序發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腎結(jié)石患者的腸道微生物物種數(shù)量呈下降趨勢，微生物豐度改變可影響血液中鉀、鈉、鈣和氯等微量元素，這可能為腎結(jié)石診斷提供新的非侵入性的生物標(biāo)記，并且從維持腸道微生態(tài)平衡的角度有助于預(yù)防和治療腎結(jié)石[25]。酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病及肝硬化等肝臟疾病與腸道菌群的改變也密切相關(guān)。

7 總結(jié)和展望

腸道菌群與人體許多相關(guān)疾病之間存在千絲萬縷的聯(lián)系，腸道菌群失調(diào)參與了人體多個系統(tǒng)疾病的發(fā)生與演變，因此腸道菌群的重要性引起了廣泛學(xué)者的關(guān)注。隨著腸道菌群基因組以及相關(guān)生物學(xué)研究的不斷進展和新的研究技術(shù)的應(yīng)用，腸道菌群對這些疾病的發(fā)生發(fā)展的機制也將會日漸清晰。以腸道菌群作為新的靶點，將會為疾病的預(yù)防和治療提供更加安全有效的途徑，也會為許多新型藥物的開發(fā)提供新的思路，對醫(yī)學(xué)發(fā)展具有重要意義。