李曼玉，尹 婕，馬良坤

(中國醫(yī)學科學院 北京協和醫(yī)學院 北京協和醫(yī)院 婦產科, 北京 100730)

抗生素是20世紀最偉大的醫(yī)學發(fā)現，因挽救成千上萬感染者的生命而受到廣泛的關注。1958年，研究發(fā)現抗生素能夠提高家禽的生長效率，自此，養(yǎng)殖業(yè)開始在飼料中添加低劑量抗生素以提高產量。以前認為若抗生素的殘留劑量在獸藥最高殘留限量標準以下，人體服用后產生的不良影響較小。但近年來研究發(fā)現長期接觸此種低濃度抗生素可能會對人體的腸道微生態(tài)產生影響。孕婦以及嬰幼兒屬于特殊人群，同樣劑量添加是否會對其產生更為嚴重的不良影響，相關研究較少，本文擬就低劑量抗生素對孕婦、嬰幼兒影響的研究現狀做如下綜述。

1 長期低劑量抗生素的暴露現狀

抗生素作為生長促進劑、疫病防治劑廣泛應用于畜牧業(yè)中。2013年中國消耗了9.27萬噸抗生素(含36種抗生素)，其中48%用于醫(yī)用，其余被動物消耗[1]。亞太地區(qū)抗生素的使用幾乎為歐洲的3倍[2]?？股刈鳛樘岣弋a量的手段，如此大量的使用，不僅僅帶來了細菌耐藥問題，同時抗生素殘留所導致的人體健康問題也逐漸引起各國的重視。動物

體內的抗生素75%是不吸收的，通過尿液或糞便排出體外，和污水/廢水一起成為污染環(huán)境的來源。隨后，通過食物鏈的傳遞、富集作用進入人體產生不良影響。中國已在兒童尿液中檢出抗生素，其中獸用抗生素的檢出更加證實此富集途徑的存在[3-4]。同樣，隨著低劑量抗生素對于孕婦及胎兒的影響逐漸得到關注，學者們開始檢測孕婦體內抗生素的暴露量并評估其產生的不良影響[5]。

2 長期低劑量抗生素對孕婦的影響

妊娠過程為受精卵逐漸分裂分化為胚胎、胎兒并最終分娩的過程。這種微妙及復雜的過程容易受到各種化學藥物、放射物質的干擾，導致流產、早產和器官發(fā)育畸形，給孕婦及其家庭帶來嚴重的身體損傷、心理傷害及家庭負擔。2014年美國食品藥物監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)根據藥物的安全性將妊娠期用藥分為A、B、C、D和X 5大類。D、X類有明確的致畸風險，多種抗生素位列其中，如氨基糖苷類存在明確的耳、腎及神經毒性，氟喹諾酮類可導致神經發(fā)育異常及肝臟損害等，嚴重者可直接導致流產的發(fā)生[6-7]。雖然臨床用藥會針對孕婦選擇相對安全的A、B類抗生素，如青霉素、頭孢類抗生素等，但畜牧業(yè)對于喹諾酮類藥物、金霉素和土霉素等抗生素的使用無特殊限制，經食物鏈富集到孕婦體內，通過長期作用可導致流產、胎兒畸形等不良結局。妊娠期抗生素的持續(xù)暴露，可導致母體口腔菌群、腸道菌群及陰道菌群的失調，同時可誘發(fā)抗生素耐藥問題。產科并發(fā)癥如未足月胎膜早破、產褥期子宮內膜炎、敗血癥和膿毒血癥的發(fā)生率明顯增加。

3 長期低劑量抗生素對胎兒及新生兒的影響

最初認為胎兒在子宮內處于“貧瘠”的無菌狀態(tài)，但隨后大量的實驗證實并非如此，對胎盤及分娩后24 h內的新鮮胎便進行微生物檢測，成功檢出少量菌群[8-9]。低劑量抗生素通過母胎之間血液循環(huán)作用于胎兒，或通過乳汁被新生兒攝入后，影響其腸道微生態(tài)的正常建立，從而影響胎兒及新生兒的生長發(fā)育。目前，已有很多研究對抗生素在妊娠期暴露導致大于孕齡兒或肥胖相關因子增加進行了闡明[10-11]，但妊娠期低劑量抗生素暴露是否同樣存在影響及此種影響確切的發(fā)生機制仍處于持續(xù)探索階段。動物研究中已證實，暴露于低劑量抗生素的孕鼠所生小鼠不僅明顯增大，甚至大于生后24 d才接觸抗生素小鼠，且大多數來自母體的乳酸桿菌消失，取而代之的是其他類型的細菌[12]。另有實驗也證實了此種影響的持續(xù)性和長期性[13]。由此可以推測，低劑量抗生素對于生命早期微生物的建立的作用會對后代生長發(fā)育產生影響，此種影響甚至大于出生后接觸抗生素的群體。

4 長期低劑量抗生素對嬰幼兒的遠期影響

腸道微生態(tài)是胃腸道內所有微生物的總和，將近3 000多種，已證實超過25種健康問題和腸道微生態(tài)存在關聯。目前認為影響嬰幼兒腸道菌群建立的因素主要包括：基因、喂養(yǎng)方式、藥物的使用(尤其是抗生素的使用)、斷奶時輔食的添加、飲食結構以及周圍環(huán)境等[14]。

抗生素的使用、濫用和殘留，對人類健康造成了多方面的危害，出生早期的抗生素暴露將導致一系列腸道微生態(tài)失衡，主要表現為有益的乳酸菌、雙歧桿菌等豐度減少，一部分致病菌豐度增加，同時能夠篩選耐藥菌群，對生命體產生長期深遠的影響。但也有少數研究反對此種結論[15]。

4.1 早期腸道微生物定植對免疫系統(tǒng)形成的影響

伴隨著嬰幼兒腸道菌群的定植，其腸道黏膜屏障和免疫系統(tǒng)也在發(fā)育成熟。腸道正常微生態(tài)能夠促進樹突狀細胞的成熟、保證TLR的正常表達、維持TH1/TH2的平衡，從而產生TGFβ和IL-10等細胞因子，促進調節(jié)性T細胞的分化，抑制免疫細胞對自身細胞的殺傷作用，從而避免自身免疫性疾病的發(fā)生并減少過敏性疾病的發(fā)生，如濕疹、哮喘等[16]。

4.2 早期腸道微生物定植對代謝性疾病發(fā)生的影響

腸道微生物群落的基因多樣性提供了很多宿主不具備的酶和生化代謝途徑，能通過發(fā)酵宿主不能消化利用的營養(yǎng)物質，幫助宿主獲得更多能量及利用底物。另外，腸道菌群的代謝產物-短鏈脂肪酸可作為信號分子，影響腸蠕動及營養(yǎng)素的吸收[17]，從而顯著增加兒童超重和肥胖的風險[18-20]。

4.3 早期腸道微生物定植對宿主神經系統(tǒng)發(fā)育的影響

動物實驗中通過檢測小鼠的活動能力和焦慮行為，發(fā)現與無特定病原體小鼠相比，無菌小鼠表現出活動能力增加和焦慮行為減少。而當無菌小鼠具有正常腸道菌群時，它與無特定病原體小鼠的活動能力和焦慮行為一致。腸道細菌可能參與生命早期神經系統(tǒng)程序性發(fā)育的過程，早期接觸腸道細菌會對個體的腦和行為模式產生持久的影響[21]。目前，常見的精神疾病如自閉癥與腸道微生態(tài)的密切關系證實了腸腦循環(huán)的存在[16,22]。

5 問題與展望

除臨床上短期足劑量抗生素的使用外，畜牧養(yǎng)殖業(yè)也在大量的使用抗生素以達到促進生長、防疫治疫、增加產量的目的。本研究回顧了大量文獻資料，指出長期小劑量抗生素的暴露會影響新生兒腸道微生物定植，進而影響嬰幼兒免疫系統(tǒng)、神經系統(tǒng)的建立及成熟、影響機體的代謝功能。但目前仍存在以下問題亟待解決：1)目前缺乏長期小劑量抗生素對孕產婦、嬰幼兒等特殊人群影響的臨床觀察研究，僅限于動物實驗。2)由于飲食環(huán)境多樣且不斷變化，對于何為長期低劑量抗生素的使用仍無定量標準。3)在社會大環(huán)境難以改變的情況下，是否存在有效的干預措施？尚需有效的前瞻性病例對照研究。4)腸道菌群的結構因人而異，其建立受多種因素的影響(如是否飼養(yǎng)寵物、生活環(huán)境等)，難以做到標準化研究，此為研究的一大困境。目前，隨著真實世界研究證據等級的提升，此種研究手段可能是一種可行的替代方案。未來臨床上應更加重視抗生素合理使用，重視長期小劑量抗生素暴露對孕產婦、新生兒的影響，及早發(fā)現并治療新生兒可能由于腸道微生物定植異常所致的相關疾病，以促進孕產婦及新生兒健康。