燕春州 綜述 孟純陽 審校
(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,濟(jì)寧 272013;濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,濟(jì)寧 272029)
神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是通常由外傷、感染或局部缺血引起,神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)病變或功能障礙引發(fā)的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。NP特征是異常的感覺癥狀,如自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和異常刺激痛[1]。多數(shù)NP在誘發(fā)因素消除或原發(fā)病治愈后仍長期存在,給患者帶來極大的痛苦?,F(xiàn)有藥物對(duì)于治療NP療效均不理想,因此急需探尋新的治療方法。干細(xì)胞作為一種治療組織損傷的新策略,可為許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供有效的治療選擇。間充質(zhì)干細(xì)胞廣泛來源于骨髓、臍帶、胎盤、羊水和脂肪組織等[2-3],具有自體移植、供體來源容易、移植方式相對(duì)靈活、易于體外擴(kuò)增等優(yōu)點(diǎn)[4-6]。間充質(zhì)干細(xì)胞具有廣泛的分化和遷移能力,注入損傷部位可促進(jìn)組織和神經(jīng)修復(fù),并且可以通過釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子以及抗炎蛋白,來調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)促炎刺激的反應(yīng)[7]。間充質(zhì)干細(xì)胞為治療NP帶來了新的思路,具有廣闊的研究前景。
NP發(fā)生時(shí),外周敏化、中樞敏化、促炎因子的釋放以及痛覺受體表達(dá)上調(diào)等扮演著重要角色。外周敏化是指神經(jīng)損傷發(fā)生后可促進(jìn)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌多種炎癥介質(zhì),當(dāng)這種炎癥反應(yīng)因NP而持續(xù)存在時(shí),可導(dǎo)致初級(jí)傳入傷害性感受器過度興奮。中樞敏化是指脊髓背角神經(jīng)元的超興奮性,與NP的發(fā)生和維持密切相關(guān)[8]。中樞敏化可能關(guān)鍵取決于N-甲基-D-天冬氨酸受體和谷氨酸代謝型受體激活引起的細(xì)胞內(nèi)變化[9]。NP時(shí),傷害感受性神經(jīng)元的可塑性,小膠質(zhì)細(xì)胞活化和過度興奮性(中樞敏化)可能導(dǎo)致中樞傷害感受性神經(jīng)元的病理激活。近年來研究表明,中樞神經(jīng)細(xì)胞和外周巨噬細(xì)胞中的非神經(jīng)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的多種促炎因子和趨化因子在NP中發(fā)揮重要作用[10-11]。此外,疼痛受體的表達(dá)上調(diào)(如P2X3、 P2X4、P2X7受體)也在NP的發(fā)生和維持過程中發(fā)揮作用[12]。
Yoo等[13]采用不同的注射方法注射BM-MSC,鞘內(nèi)注射(intrathecal,IT) 和腹膜內(nèi)注射(intrapaw,IP)均可降低小鼠的膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)的表達(dá),NP 小鼠模型的機(jī)械性異常性疼痛得到改善。BM-MSC也可通過抑制蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)和背角神經(jīng)元中環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)的表達(dá)改善小鼠運(yùn)動(dòng)功能和機(jī)械異常性疼痛[14]。在炎癥因子方面,BM-MSC可以減少坐骨神經(jīng)損傷模型(spared nerve injury,SNI)小鼠前額葉皮層中神經(jīng)半乳糖苷酶的過度活化以及減少星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,同時(shí)降低SNI小鼠脊髓中白細(xì)胞介素1β(IL-1β)和白細(xì)胞介素17(IL-17)水平,提高小鼠白細(xì)胞介素10(IL-10)水平[15]。在信號(hào)通路方面,Yang等[16]發(fā)現(xiàn)脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞TLR2/MyD88/NF-κB通路為靶點(diǎn),通過腫瘤壞死因子-α刺激基因6蛋白(tumor necrosis factor alpha stimulated gene-6 protein,TSG-6)的分泌減輕NP。BM-MSC 可通過抑制核因子κB,(nuclear factor-κB,NF-κB)信號(hào)通路的同時(shí),通過產(chǎn)生膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF)促進(jìn)PI3K/AKT信號(hào)通路的激活以減輕NP[17]。在基因修飾方面,經(jīng)鞘內(nèi)注射經(jīng)人前腦啡肽原(human preproenkephalin ,HPPE)基因修飾的BM-MSC顯著減少了大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型(chronic constrictive injury,CCI)引起的機(jī)械異常性疼痛和熱痛覺過敏的發(fā)生。經(jīng)HPPE修飾的 BM-MSC 分泌的亮氨酸腦啡肽(leu-enkephalin,L-EK)與對(duì)照組相比顯著增加[18]。在臨床實(shí)驗(yàn)方面,通過腰椎穿刺將BM-MSC 置入患者蛛網(wǎng)膜下腔,發(fā)現(xiàn)患者NP、運(yùn)動(dòng)能力、括約肌功能障礙均表現(xiàn)出不同程度的臨床改善[19]。
連續(xù)鞘內(nèi)注射UC-MSC外泌體可通過減弱脊髓神經(jīng)結(jié)扎誘導(dǎo)的神經(jīng)元活化和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活,降低腫瘤壞死因子-α( tumor necrosis factor-α,TNF-α)和 IL-1β的表達(dá),提高IL-10表達(dá)水平、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和GDNF的表達(dá);減輕神經(jīng)結(jié)扎引起的疼痛[20]。BM-MSC和UC-MSC在大鼠模型中均能促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、改善痛覺和痛覺過敏,并且二者在改善痛覺和痛覺過敏方面無顯著性差異[21]。UC-MSC可通過減少炎癥因子IL-6和TNF-α的分泌,上調(diào)GDNF的表達(dá)來增強(qiáng)受損脊髓組織的修復(fù)并發(fā)揮對(duì)NP的鎮(zhèn)痛作用[22]。
尾靜脈對(duì)大鼠CCI模型注射人hAFMSCs能夠通過減少蛋白基因產(chǎn)物9.5(protein gene product 9.5,PGP9.5)、突觸囊泡蛋白和TNF-α以及脊髓背角OX-42的表達(dá)來減輕NP[23]。在細(xì)胞水平上,hAFMSCs與背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞共培養(yǎng)也可減少TNF-α、IL-1β和突觸囊泡蛋白的表達(dá)。
Forouzanfar等[24]研究發(fā)現(xiàn)通過尾靜脈注射經(jīng)成纖維細(xì)胞生長因子1(Fibroblast growth factor1,FGF1)基因轉(zhuǎn)染的AD-MSC可改善大鼠CCI模型引所起的機(jī)械和熱超敏反應(yīng),TNF-α和GFAP的表達(dá)水平明顯降低,大鼠脊髓結(jié)構(gòu)改變和細(xì)胞凋亡也顯著減少。Liu等[25]實(shí)驗(yàn)表明,大鼠BM-MSC和大鼠AD-MSC中,兩種間充質(zhì)干細(xì)胞在大鼠CCI模型中靜脈和鞘內(nèi)移植均安全有效,均能顯著減輕NP。
綜上所述,間充質(zhì)干細(xì)胞通過改善大鼠模型機(jī)械痛敏和熱痛敏癥狀、降低促炎因子的表達(dá)和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化治療NP。同時(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞可通過多種方式進(jìn)行移植,在實(shí)驗(yàn)中可靈活運(yùn)用,包括鞘內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、尾靜脈注射等,均能緩解大鼠NP。但由于其分子機(jī)制尚不清楚,未來間充質(zhì)干細(xì)胞治療NP的分子機(jī)制將成為研究熱點(diǎn)。間充質(zhì)干細(xì)胞治療NP雖取得一定進(jìn)展,但大多數(shù)還僅存在于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),對(duì)人體實(shí)驗(yàn)還相對(duì)較少。對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞的人體實(shí)驗(yàn),還存在較多問題和局限性,如間充質(zhì)干細(xì)胞注射的劑量和濃度、間充質(zhì)干細(xì)胞注射是否具有潛在危險(xiǎn)性、最優(yōu)的注射的方法和途徑是否會(huì)影響治療效果和如何評(píng)判治療成功等尚未在醫(yī)學(xué)界形成共識(shí),實(shí)驗(yàn)人數(shù)較少且缺少隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)等,還需進(jìn)一步探究。
由于NP的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,而臨床治療NP的藥物效果不理想,而且價(jià)格不菲,給患者和家庭都帶來沉重負(fù)擔(dān)。間充質(zhì)干細(xì)胞作為干細(xì)胞的一員,在治療NP中取得一定的成果。近來研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體也具有治療NP的作用,仍需對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體分泌的多種活性物質(zhì)進(jìn)一步探究,從而闡明其治療NP的分子機(jī)制。隨著未來間充質(zhì)干細(xì)胞及其應(yīng)用的大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)研究,間充質(zhì)干細(xì)胞有望成為安全性高、耐受性良好和高效治療NP的新方法。
濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2020年6期