楊雪

（河南省食品藥品評價中心，河南 鄭州 450018）

0 引言

甲磺酸阿帕替尼（apatinib，YN968D1）是我國自主研發(fā)的抗腫瘤血管生成的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），通過抑制腫瘤血管形成，從而達(dá)到控制腫瘤生長和進(jìn)展的目的。目前該藥物已獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為全球首個晚期胃癌的口服抗血管生成藥物，主要用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的患者。隨著阿帕替尼在臨床上的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)和安全性問題得到越來越多的關(guān)注。本文對2016年1月1日至2019年4月30日國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)河南省平臺上報的93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)/事件進(jìn)行分析，旨在探索分析甲磺酸阿帕替尼片所致不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律及臨床使用風(fēng)險，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源。檢索國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)河南省平臺，從2016年1月1日至2019年4月30日收到的甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)報告，經(jīng)篩選，去除重復(fù)報告，共收到合格報告93例。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析。運用Excel軟件，分別按不良反應(yīng)類型、患者基本情況、原患疾病、用法用量、發(fā)生時間、不良反應(yīng)累及系統(tǒng)和表現(xiàn)等進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)類型。93例不良反應(yīng)報告中，一般報告71例（76.34%），嚴(yán)重報告22例（23.66%）。2016年至2019年，甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)報告數(shù)量呈逐年增長趨勢，見表1。

表1 不良反應(yīng)報告數(shù)量

2.2 患者年齡與性別分布。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)報告中，男52例，女41例，男女性別比例為1.27:1。年齡15-44歲的有10例（10.75%），45-64歲的有51例（54.84%），65歲及以上的有32例（34.41%）。45歲的中老年人群占了89.25%。

2.3 原患疾病。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)病例報告中，原患疾病為胃癌等與說明書適應(yīng)證相關(guān)的有31例，占33.33%；其他如腸癌、卵巢癌、肺癌、食管癌、膽管癌、肝癌等有62例，占66.67%。

2.4 用法用量。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)病例報告中，35例為250 mg/日，3例為425 mg/日，48例為500 mg/日，4例為750 mg/日，3例為850 mg/日。84例為每日一次，9例為每日兩次。

2.5 發(fā)生時間。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)病例報告中，44例在服藥后10 d內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其余47例均在10 d及以后出現(xiàn)，見表2，出現(xiàn)時間最慢的為用藥后2年，2例發(fā)生時間不詳。

2.6 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)病例報告，涉及不良反應(yīng)共119例次，累及的系統(tǒng)主要以全身性損害、心血管系統(tǒng)一般損害、胃腸系統(tǒng)損害、紅細(xì)胞異常、泌尿系統(tǒng)損害等為主，從具體臨床表現(xiàn)來看，高血壓、乏力、骨髓抑制、蛋白尿、手足綜合征、口腔潰瘍等較為多見，見表3。

表2 發(fā)生時間分布（n，%）

表3 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)[n（%）]

2.7 嚴(yán)重不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)。22例甲磺酸阿帕替尼片嚴(yán)重不良反應(yīng)病例報告，涉及不良反應(yīng)共30例次，以紅細(xì)胞異常、全身性損害為主。從具體臨床表現(xiàn)來看，骨髓抑制、手足綜合征、肝功能異常、白細(xì)胞減少、乏力等較為多見，見表4。

3 討論

3.1 年齡分析。阿帕替尼是我國完全自主研發(fā)的抗胃癌新藥，2014年10月17日由國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。河南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)平臺上，從2016年才有阿帕替尼的不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)，故只檢索到93例不良反應(yīng)病例報告。本研究中，阿帕替尼的不良反應(yīng)高發(fā)年齡為≥45歲的中老年，中來年人身體功能已經(jīng)開始衰退，并常伴有其他系統(tǒng)疾病，故不良反應(yīng)發(fā)生的概率較高。

3.2 原患疾病分析。本研究中，有62例為非說明書適應(yīng)癥用藥。阿帕替尼說明書的適應(yīng)癥為胃腺癌和胃-食管結(jié)合部腺癌，但現(xiàn)在也有在其他實體瘤中開展臨床試驗的，如在晚期三陰性乳腺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中也帶來一定的療效，且副反應(yīng)可控[1]。個案報道表明，阿帕替尼應(yīng)用在胰腺癌、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、膠質(zhì)瘤的治療中也頗具療效[2-7]。

表4 嚴(yán)重不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)[n（%）]

3.3 用藥劑量分析。本研究中，阿帕替尼劑量范圍在每日250-85 0mg均有不良反應(yīng)報告，這說明不良反應(yīng)的發(fā)生可能與藥物使用劑量無關(guān)。通過用法用量分析發(fā)現(xiàn)，即使250 mg/日的劑量，也有患者不耐受不良反應(yīng)，而停藥。崔琪等[8]的統(tǒng)計分析表明使用抗腫瘤藥的患者中，中老年人是不良反應(yīng)的高發(fā)人群。阿帕替尼不良反應(yīng)的發(fā)生是否與患者的一般狀況有關(guān)有待進(jìn)一步研究證實。

3.4 發(fā)生時間分析。本研究中，不良反應(yīng)發(fā)生的時間集中在＜10 d（44例，47.31%）和≥30 d（22例，23.66%）。提示臨床醫(yī)師不僅要關(guān)注用藥后短期內(nèi)的不良反應(yīng)，同時也應(yīng)做好應(yīng)對遲發(fā)不良反應(yīng)的準(zhǔn)備，定期監(jiān)測患者血壓和肝、腎功能，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.5 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)分析。本研究中，常見的不良反應(yīng)為高血壓、乏力、骨髓抑制、蛋白尿、手足綜合征、口腔潰瘍等。93例甲磺酸阿帕替尼片不良反應(yīng)病例報告中全身性損害（27例次，22.69%）發(fā)生例次最多，其中9例發(fā)生手足綜合征的患者，有7例因不能耐受不良反應(yīng)而停藥。引起手足綜合征的機制目前尚不清楚。有人認(rèn)為可能與環(huán)氧化酶（COX-2）過度表達(dá)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)有關(guān)。亦可能與手、足部的血運豐富、局部壓力，溫度較高及手掌DPD酶活性降低、汗腺排出過多有關(guān)[9-10]。這9例病例中，有7例都是在用藥至少10d后出現(xiàn)手足綜合征，提示該類不良反應(yīng)可能與藥物濃度蓄積有關(guān)。Hu等研究表明，阿帕替尼由于高度選擇性競爭血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2酪氨酸激酶（VEGFR-2）的ATP結(jié)合位點，從而抑制下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，強效阻斷抗腫瘤血管生成，此過程可能損害了真皮血管及其修復(fù)過程，導(dǎo)致長期用藥后藥物殘留在皮膚組織中發(fā)生黏膜受損。

除全身性損害外，累及系統(tǒng)排名第2的時候心血管系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)為高血壓。據(jù)臨床研究及文獻(xiàn)報道，高血壓是該藥最常見的不良反應(yīng)，總體發(fā)生率在30%-40%，其中Ⅲ級及以上的高血壓發(fā)生率在5%-10%。22例患者中，有4例患者因血壓過高而停藥，文獻(xiàn)表明諸如阿帕替尼此類抗血管生成藥物引起高血壓的機制主要可能與體循環(huán)血管阻力增加有關(guān)。

本研究中，泌尿系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為蛋白尿。10例蛋白尿病例中，不良反應(yīng)最短在用藥17天后發(fā)生，最長在用藥2年后發(fā)生。有關(guān)文獻(xiàn)提示蛋白尿的發(fā)生與血管通透性的調(diào)節(jié)因素有關(guān)。在使用VEGF/VEGFR抑制劑后，導(dǎo)致腎小球濾過膜通透性的增加，從而引起腎小球濾過液中蛋白質(zhì)增多，超過了腎小管重吸收能力，最終導(dǎo)致腎性蛋白尿。但其中3-4級的蛋白尿不良反應(yīng)發(fā)生率＜5%。

另外，本次研究中發(fā)現(xiàn)還2例甲磺酸阿帕替尼片導(dǎo)致促甲狀腺激素升高的不良反應(yīng)，均予對癥處理后好轉(zhuǎn)，而該藥品說明書中未記載該類不良反應(yīng)，同時此類藥物藥物導(dǎo)致甲狀腺功能減退的機制尚未完全研究清楚，需要更多的臨床觀察和研究來探索。

腫瘤治療的方法多種多樣，但抗血管生成治療的地位的日益顯著，以阿帕替尼為代表的新一代抗血管生成藥物在腫瘤治療過程中扮演重要角色。阿帕替尼不良反應(yīng)表現(xiàn)復(fù)雜多樣。本文僅對河南省監(jiān)測平臺上收集的報告進(jìn)行了回顧性分析，但是目前對阿帕替尼的不良反應(yīng)的認(rèn)識仍有不足，相關(guān)風(fēng)險因素尚不明確，故有必要開展前瞻性研究，明確相關(guān)風(fēng)險因素，為臨床用藥決策提供依據(jù)，從而為患者提供更安全、更有效的治療。