馮小雪 燕忠生

（1.解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院中醫(yī)科，甘肅蘭州730050；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，甘肅蘭州730000）

證型的客觀化研究是中西醫(yī)結(jié)合研究的熱門課題，就結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）的中醫(yī)藥治療來說，尋求CRC中醫(yī)證型的客觀指標(biāo)，以避免辨證的主觀差異，提高辨證的準(zhǔn)確性和客觀性具有重要的臨床價值。近年來CRC中醫(yī)證型客觀化的研究從腫瘤血清學(xué)標(biāo)志物、腫瘤部位、臨床分期、病理分型、化療療效與不良反應(yīng)、基因表達等角度進行了初步探討，顯示出CRC中醫(yī)證型與上述部分客觀指標(biāo)間的關(guān)系?，F(xiàn)將結(jié)直腸癌中醫(yī)證型與客觀指標(biāo)的相關(guān)性研究進展概述如下，以期為進一步的研究提供思路。

1 中醫(yī)證型與腫瘤血清學(xué)標(biāo)志物

姜毅等[1]回顧性分析了220例CRC患者中醫(yī)證型與腫瘤相關(guān)抗原的關(guān)系，結(jié)果顯示濕熱瘀毒型、肝腎陰虛型的血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原19-9（CA19-9）水平高于脾腎兩虛型、氣血兩虛型、脾虛濕毒型（P＜0.05）。吳皞[2]通過聚類分析發(fā)現(xiàn)CEA水平以脾腎陽虛型最高，瘀毒內(nèi)阻型的CA19-9水平最高，氣血兩虛型、肝腎陰虛型、瘀毒內(nèi)阻型、濕熱蘊結(jié)型、脾虛氣滯型間的CEA、CA19-9水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。宋成鑫[3]通過卡方檢驗及方差分析，探討了393例CRC患者CEA、CA125、CA19-9、腫瘤增殖指標(biāo)（Ki67）、P糖蛋白（P-gp）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胸苷酸合成酶（TS）、切除修復(fù)交叉互補基因（ERCC1）、KRAS基因等指標(biāo)與中醫(yī)證型之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示脾虛氣滯證與CEA、CA19-9、Ki67、ERCC1表達及KRAS突變率增高有明顯相關(guān)性；濕熱蘊結(jié)證與CEA、CA125、P-gp陽性率、VEGF表達及TS表達增高有明顯相關(guān)性；瘀毒內(nèi)阻證與CA125、P-gp陽性率及VEGF表達增高有明顯相關(guān)性；脾腎陽虛證與CA19-9、VEGF、ERCC1表達及KRAS突變率增高有明顯相關(guān)性；肝腎陰虛證與P-gp陽性率、Ki67及ERCC1表達增高有明顯相關(guān)性；氣血兩虛證與CA19-9、TS表達及KRAS突變率增高有明顯相關(guān)性。吳繼萍等[4]研究390例CRC患者中醫(yī)證型與惡性腫瘤特異性生長因子（TSGF）之間的關(guān)系，顯示TSGF在脾虛濕阻型中呈較高表達。

2 中醫(yī)證型與腫瘤部位

吳桂彬[5]分析了176例CRC患者左、右半結(jié)腸癌中醫(yī)證型的差異，結(jié)果顯示左、右半結(jié)腸癌在中醫(yī)證型分布上具有差異性（P＜0.05），左半結(jié)腸癌以氣滯血瘀型、濕熱蘊結(jié)證型居多，右半結(jié)腸癌以氣血兩虛型、脾腎陽虛型居多。吳皞[2]對100例CRC術(shù)后患者聚類分析的結(jié)果顯示，左半腸癌以濕熱蘊結(jié)型為主，占總數(shù)的34.0%，其次為瘀毒內(nèi)阻型和脾虛氣滯型，分別為10.0%和8.0%；而右半腸癌以肝腎陰虛型更為常見，占32.0%，其次為氣血兩虛型，占22.0%。左、右半腸癌在證型分布上的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。唐寒英[6]對295例結(jié)腸癌術(shù)后患者進行分析，發(fā)現(xiàn)左半結(jié)腸癌脾腎陽虛證占18.0%，右半結(jié)腸癌氣血兩虛證占19.3%。姜毅等[1]研究發(fā)現(xiàn)濕熱瘀毒型與直腸乙狀結(jié)腸癌病灶高度相關(guān)（P＜0.05）。

3 中醫(yī)證型與臨床分期、病理分型

吳皞[2]研究發(fā)現(xiàn)CRC濕熱蘊結(jié)型集中分布于Ⅰ期和Ⅱ期，分別占6.0%和10.0%；瘀毒內(nèi)阻型集中于Ⅳ期，占8.0%；氣血兩虛型集中于Ⅱ期和Ⅲ期，占比分別為7.0%和6.0%；脾腎陽虛型集中于Ⅳ期，占8.0%；脾虛氣滯型集中于Ⅲ期，占7.0%；肝腎陰虛型集中于Ⅳ期，占12.0%。各證型TNM分期的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。陳黎莉等[7]研究發(fā)現(xiàn)CRC病理類型及臨床分期與中醫(yī)證型相關(guān)（P＜0.001）：中分化腺癌以脾腎陽虛型為主，低分化腺癌以肝腎陰虛型為主，乳頭狀腺癌及黏液腺癌以氣血兩虛型為主；屬Dukes A期患者以濕熱蘊結(jié)型為主，屬Dukes B期患者以氣血兩虛型為主，屬Dukes C及Dukes D期患者均以脾腎陽虛型為主。韋宜賓[8]研究發(fā)現(xiàn)CRC的中醫(yī)證型與病理分期有明顯相關(guān)性（P=0.004），其中濕熱蘊結(jié)證以Ⅰ期、Ⅱ期多見，脾胃虛弱證、氣血兩虛證以Ⅲ期和Ⅳ期多見，瘀毒內(nèi)阻證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證以Ⅳ期多見?？紫橛?xùn)[9]研究發(fā)現(xiàn)CRC中醫(yī)證型分布與Dukes分期無關(guān)。

4 中醫(yī)證型與生存期、腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移

高雪[10]回顧性分析了109例Ⅲ期結(jié)腸癌中醫(yī)證型與生存期的關(guān)系，顯示左半結(jié)腸癌生存優(yōu)勢組中濕熱蘊結(jié)證所占的比例明顯較大（P＜0.05），為優(yōu)勢證型；非優(yōu)勢組中脾腎陽虛證所占比例明顯較大（P＜0.05），為劣勢證型。右半結(jié)腸癌非優(yōu)勢生存組中肝腎陰虛所占比例明顯較大（P＜0.05），為劣勢證型。孫凌云等[11]將Ⅳ期CRC患者按生存時間確定劣勢生存組（劣勢組）19例，按年齡、性別、腫瘤部位配比優(yōu)勢生存組（優(yōu)勢組）76例。劣勢組中肝脾不和證比例高于優(yōu)勢組（P=0.004）。田莎莎[12]對226例Ⅳ期結(jié)腸癌患者的中醫(yī)證型與惡性程度進行分析，發(fā)現(xiàn)濕熱蘊結(jié)證及氣滯血瘀證的結(jié)腸癌惡性程度高。鄒超等[13]采用巢式病例對照研究方法回顧分析Ⅱ、Ⅲ期CRC術(shù)后中醫(yī)證型與預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果顯示5年內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者中肝脾不和證居多（P=0.027），未轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者中脾腎兩虛證數(shù)量更多（P=0.029）?？聭?yīng)水[14]探討了CRC轉(zhuǎn)移與中醫(yī)證型的關(guān)系，結(jié)果顯示大腸濕熱證、濕毒蘊結(jié)證與CRC發(fā)生肝轉(zhuǎn)移相關(guān)性大，其次為脾腎虧虛證和肝腎陰虛證。張蕾[15]回顧性分析了80例CRC術(shù)后患者中醫(yī)證型與肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系，結(jié)果顯示瘀毒內(nèi)阻、濕熱蘊結(jié)型肝轉(zhuǎn)移率較高（P=0.000）。韋宜賓[8]的研究表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以濕熱蘊結(jié)證與脾胃虛弱證多見（P=0.048），CRC的中醫(yī)證型與淋巴結(jié)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況有顯著相關(guān)性（P=0.002），單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以濕熱蘊結(jié)證多見，單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以瘀毒內(nèi)阻證、脾腎陽虛證多見，兩者均有轉(zhuǎn)移以脾腎陽虛證、肝腎陰虛證多見。王穎飛[16]探討了Ⅳ期CRC患者轉(zhuǎn)移部位與中醫(yī)證型之間的相關(guān)性，顯示脾虛氣滯證的患者更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移（P＜0.01）；瘀毒內(nèi)阻證的患者更容易發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移（P＜0.05）；氣虛質(zhì)的患者更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移（P＜0.05）。譚康聯(lián)[17]對142例CRC患者術(shù)后生存質(zhì)量進行了回顧性非隨機觀察研究，結(jié)果顯示脾腎陽虛組患者的軀體功能、情緒功能、認(rèn)知功能及社會功能要比氣滯血瘀組、濕熱蘊結(jié)組差，濕熱蘊結(jié)組排尿問題最多，脾腎陽虛組次之，氣滯血瘀組最少，并具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。朱慧娟[18]回顧性分析了54例CRC根治術(shù)后影響CRC肝轉(zhuǎn)移的部分可能因素，結(jié)果顯示中醫(yī)證型與CRC肝轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05），其中脾腎兩虛證發(fā)生肝轉(zhuǎn)移概率最大（P＜0.05），肝脾不和證也是較易導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的證型（P＜0.05），肝腎陰虛證與CRC肝轉(zhuǎn)移無相關(guān)性（P＞0.05），濕濁內(nèi)蘊證導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)移幾率最低。周鐘珩等[19]對直腸癌中醫(yī)證型與腫瘤浸潤程度及病理分期進行前瞻性研究，結(jié)果顯示濕熱內(nèi)蘊證T1+T2的構(gòu)成比顯著高于氣滯血瘀證、脾氣虧虛證、肝腎陰虛證（P＜0.05），虛證的M1構(gòu)成比顯著高于實證（P＜0.01）；實證的病理分期以Ⅰ期和Ⅱ期為主（P＜0.05），虛證的病理分期以Ⅲ期和Ⅳ期為主（P＜0.01）。姜毅等[1]的研究提示肝腎陰虛型與大于60歲、肝臟轉(zhuǎn)移高度相關(guān)（P＜0.01），與術(shù)后復(fù)發(fā)、肝臟以外的轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05）。

5 中醫(yī)證型與相關(guān)基因表達

吳桂彬[5]分析了176例CRC患者中醫(yī)證型與鼠類肉瘤病毒癌基因（RAS）、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同系物B（BRAF）之間的關(guān)系，顯示各中醫(yī)證型在RAS突變、BRAF突變、野生型分布頻率上存在顯著性差異（P＜0.05），氣滯血瘀型患者基因表達為野生型頻率明顯多于氣血兩虛型，氣血兩虛型患者基因表達為RAS突變或BRAF突變頻率明顯多于氣滯血瘀型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。崔同建等[20]探討了CRC中醫(yī)證型與ERCC1的C8092A和C19007T兩個位點基因多態(tài)性的關(guān)系。結(jié)果顯示ERCC1的C19007T基因型及等位基因頻率在各證型間的分布頻率有差異（P＜0.05），其中濕熱蘊結(jié)型與脾腎陽虛型、肝腎陰虛型差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），氣滯血瘀型與脾腎陽虛型、肝腎陰虛型差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），濕熱蘊結(jié)型與氣滯血瘀型、脾腎陽虛型及肝腎陰虛型差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。羅明等[21]的研究結(jié)果顯示CRC虛證與實證中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或全身多處轉(zhuǎn)移的患者細(xì)胞黏附分子CD44v6的表達有顯著差異性，而增殖細(xì)胞核抗原PCNA的表達無差異性。崔倩雯[22]對CRC中醫(yī)證型與P16蛋白表達之間關(guān)系的研究結(jié)果顯示，P16蛋白的陽性率正常對照組高于濕熱內(nèi)蘊組、脾腎陽虛組（P＜0.05），濕熱內(nèi)蘊組表達高于脾腎陽虛組（P＜0.05）。謝曉平等[23]的研究結(jié)果顯示Ⅲ-Ⅳ期結(jié)、直腸癌中醫(yī)辨證分型與P16蛋白表達存在相關(guān)性（P＜0.05），P16蛋白在脾腎兩虛證、肝腎陰虛證、氣血兩虛證的陽性表達率分別是22.34%、25.26%、26.41%，均明顯低于正常對照組的87.00%，且有明顯的差異性（P＜0.05）。魏保沛[24]報道了CRC患者腸上皮細(xì)胞極性因子（Hugl-1/Podocalyxin）與虛實證候的關(guān)系，虛證組中癌灶Hugl-1蛋白表達量明顯低于實證組（P＜0.05）。還有研究表明，虛實證候腸癌患者富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）在癌組織中表達比正常組織更明顯[25]。崔同建等[26]探討了59例CRC患者VEGF及表皮生長因子（EGF）基因表達水平與中醫(yī)證型的關(guān)系，結(jié)果顯示非脾虛證組VEGF、EGF基因表達水平明顯高于脾虛證組（P＜0.05）。孔祥訓(xùn)[9]探討了85例CRC患者中醫(yī)證型與外周血VEGF及P53的基因表達水平之間的關(guān)系，結(jié)果顯示VEGF基因表達水平氣滯血瘀證＞濕熱蘊結(jié)證＞氣血兩虛證＞脾腎陽虛證＞肝腎陰虛證，其中氣滯血瘀證與脾腎陽虛證、氣滯血瘀證與氣血兩虛證、氣滯血瘀證與肝腎陰虛證比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；P53基因表達水平濕熱蘊結(jié)證＞氣滯血瘀證＞脾腎陽虛證＞氣血兩虛證＞肝腎陰虛證，其中濕熱蘊結(jié)證與脾腎陽虛證、濕熱蘊結(jié)證與氣血兩虛證、濕熱蘊結(jié)證與肝腎陰虛證比較有顯著性差異，氣滯血瘀證與肝腎陰虛證比較有顯著性差異（P＜0.05）。

6 中醫(yī)證型與化療療效、不良反應(yīng)

宋成鑫[3]研究認(rèn)為CRC患者脾虛氣滯證惡性程度高，對鉑類化療效果欠佳；濕熱蘊結(jié)證惡性程度高，可能對貝伐單抗、索拉菲尼等靶向治療有效；瘀毒內(nèi)阻證惡性程度高，可能對貝伐單抗、索拉菲尼等靶向治療有效；脾腎陽虛證可能對貝伐單抗、索拉菲尼等靶向治療有效；肝腎陰虛證對鉑類化療不敏感，易發(fā)生耐藥；氣血兩虛證對氟脲類化療及西妥昔單抗治療效果欠佳。侯紅松[27]探討了93例CRC患者中醫(yī)證型與伊立替康不良反應(yīng)的關(guān)系，脾腎陽虛證患者較其他證型更容易發(fā)生腹瀉及Ⅲ-Ⅳ級遲發(fā)性腹瀉（P＜0.05）；虛證患者更容易發(fā)生中性粒細(xì)胞減少及Ⅲ-Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少（P＜0.05）。唐志敏[28]回顧性分析了100例CRC患者化療副反應(yīng)與證型的相關(guān)性，顯示CRC患者化療后出現(xiàn)胃腸道癥狀與大腸濕熱證、瘀毒內(nèi)結(jié)證、脾腎虧虛證相關(guān)（P＜0.05），進一步分析發(fā)現(xiàn)化療前辨證為大腸濕熱及瘀毒內(nèi)結(jié)的患者化療后更容易出現(xiàn)胃腸道副反應(yīng)（P＜0.05）；氣血兩虛證與化療導(dǎo)致的疲倦乏力以及脫發(fā)相關(guān)（P＜0.05）；肝腎陰虛證與脫發(fā)亦存在相關(guān)性（P＜0.05）；CRC中醫(yī)證型在骨髓抑制的發(fā)生率及嚴(yán)重程度的頻數(shù)分布上無顯著性差異（P＞0.05），但化療前辨證為氣血兩虛證及脾腎虧虛證的患者化療后則更傾向于出現(xiàn)血紅蛋白的下降（P＜0.05）。

7 中醫(yī)證型與其他相關(guān)客觀指標(biāo)

相關(guān)研究表明CRC患者脾虛氣滯證與白蛋白、KPS評分呈正相關(guān)，與年齡、病程、體重、CRC分期呈負(fù)相關(guān)；氣陰兩虛證與年齡、病程呈正相關(guān)；脾虛濕阻證與病程、營養(yǎng)不良程度呈正相關(guān)，與白蛋白、KPS評分呈負(fù)相關(guān)；脾胃虛寒證與年齡呈正相關(guān)，與病程、CRC分期呈負(fù)相關(guān)；氣血兩虛證與營養(yǎng)不良程度呈正相關(guān)，與白蛋白、KPS評分呈負(fù)相關(guān)[29-30]。楊宗亮等[31]對112例行開腹或腹腔鏡手術(shù)的CRC患者進行術(shù)前辨證，認(rèn)為CRC腹盆腔內(nèi)活體征象與中醫(yī)證型存在相關(guān)性。付肖巖等[32]研究發(fā)現(xiàn)大腸息肉及CRC中醫(yī)辨證以濕熱血瘀證為主，脾虛證和腎虛證也是主要證型，呈現(xiàn)虛實夾雜的特點。王泳等[33]采用單因素方差分析探討了161例CRC患者的血清炎癥因子IL-6、IL-12、TGF-β1與中醫(yī)證型的關(guān)系，顯示脾虛氣滯、濕熱蘊結(jié)、瘀毒內(nèi)阻證型患者血清炎癥因子IL-6、IL-12、TGF-β1水平均高于健康對照組（P＜0.05）；且血清TGF-β1水平以瘀毒內(nèi)阻證型最高，血清IL-6水平以脾虛氣滯證型最高，血清IL-12水平不同證型之間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果提示瘀毒內(nèi)阻證與TGF-β1表達水平存在一定的關(guān)系，可作為中醫(yī)辨證客觀化及疾病預(yù)后的一個重要指標(biāo)。楊洋等[34]探討了中醫(yī)證型與免疫功能指標(biāo)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示CRC患者外周血CD3+T細(xì)胞百分比實證組＞虛證組、CD3+、CD4+T細(xì)胞百分比實證組＞虛證組、虛實錯雜組＞虛證組，NK細(xì)胞百分比虛證組＞實證組（P＜0.05）；治療后氣陰兩虛證（虛證）患者CD3+T細(xì)胞、CD3+、CD4+T細(xì)胞明顯上升（P＜0.05），認(rèn)為虛證CRC患者的免疫細(xì)胞功能被顯著抑制。除此之外，還有研究表明CRC中醫(yī)證型與血紅蛋白、白蛋白、轉(zhuǎn)氨酶、維生素D3間存在一定的相關(guān)性[35-36]，CRC血瘀證患者與非血瘀證患者凝血功能有差異[37-38]。CRC患者濕濁內(nèi)蘊型血漿D-二聚體水平明顯高于脾氣不足、肝腎陰虧型（P＜0.01），而脾氣不足型與肝腎陰虧型之間血漿D-二聚體水平無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）[39]。

8 結(jié)語

CRC中醫(yī)證型與客觀指標(biāo)的研究從不同角度對CRC中醫(yī)證型與相關(guān)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)間的關(guān)系進行了探討，初步顯示了有關(guān)指標(biāo)在不同CRC證型間具有相關(guān)性，為以后的研究提供了借鑒與思路。但現(xiàn)有的研究還存在一些不足：一是研究指標(biāo)過于繁雜，部分研究所觀察的指標(biāo)在CRC臨床診療中實用價值不大；二是類似的研究結(jié)果不完全一致，尚難以確立CRC中醫(yī)證型的客觀指標(biāo)。CRC由于腫瘤部位及臨床分期等因素的不同，可以表現(xiàn)為從無明顯癥狀到有典型癥狀的差異，再加上手術(shù)、放化療及靶向治療對癥候的影響，使證型表現(xiàn)更加錯綜復(fù)雜。因此，區(qū)別不同CRC臨床分期、腫瘤部位、術(shù)后及放化療患者等，篩選現(xiàn)代醫(yī)學(xué)CRC診治中具有重要臨床意義的指標(biāo)，分層探討CRC中醫(yī)證型與其相關(guān)性，為臨床中醫(yī)辨證提供客觀實用的參考標(biāo)準(zhǔn)是今后的研究方向。